【背景及概述】[1][2]
自從1967年順鉑的抗癌活性被發(fā)現(xiàn)以來，鉑類抗癌藥物的研究和應(yīng)用得到了迅速的發(fā)展。今天，順鉑和卡鉑已成為癌癥化療中不可缺少的藥物。1995年，世界衛(wèi)生組織對(duì)世界上近百種抗癌藥物進(jìn)行評(píng)價(jià)，順鉑的療效、市場(chǎng)等綜合評(píng)價(jià)得分名列前茅，排在第2位。另據(jù)統(tǒng)計(jì)，在我國醫(yī)院抗癌化療治療方案中，以順鉑為主或有順鉑參加配伍的方案占所有化療方案的70％-80％。順鉑和卡鉑所獲得的成就極大地鼓舞了各國學(xué)者積極研究更好、更有效的鉑類抗癌新藥。在過去的30多年里，有幾千個(gè)新的鉑系列化合物參與了篩選，其中有幾十個(gè)化合物進(jìn)入臨床研究。
奈達(dá)鉑名為順式-乙醇酸-二氨合鉑，是日本鹽野義制藥公司開發(fā)的新一代鉑類注射制劑，1995年6月在日本獲準(zhǔn)上市。奈達(dá)鉑的英文名字為Nedaplatin，商品名為Nedaplait、Aqupla，因?yàn)槠湟兹苡谒豌K類化合物而命名。該藥已經(jīng)由南京東捷藥業(yè)有限公司國產(chǎn)化，商品名為捷佰舒。進(jìn)入細(xì)胞后，甘醇酸脂基上的醇性氧與鉑之間的鍵斷裂，水與鉑結(jié)合，導(dǎo)致離子型物質(zhì)的形成。然后，斷裂的甘醇酸脂基配基變得不穩(wěn)定并被釋放，產(chǎn)生多種離子型物質(zhì)，與DNA結(jié)合而阻礙DNA復(fù)制，而發(fā)揮其抗腫瘤效果。
奈達(dá)鉑的毒性譜與順鉑不同，其劑量限制性毒性為骨髓抑制所致的血小板減少，其骨髓抑制的發(fā)生率為80％，血液學(xué)毒性較順鉑高，腎毒性和胃腸道副反應(yīng)較順鉑有所降低。因此，奈達(dá)鉑是一種廣譜、高效、低毒的新一代鉑類抗腫瘤新藥，有較大的臨床應(yīng)用前景。
【適應(yīng)癥】[3]
主要用于頭頸部癌、小細(xì)胞肺癌、非小細(xì)胞肺癌、食管癌等實(shí)體瘤。
【規(guī)格】[3]
注射劑：10mg
【用法用量】[3]
臨用前，用生理鹽水溶解后，再稀釋至500ml，靜脈滴注，滴注時(shí)間不應(yīng)少于1小時(shí)，滴完后需繼續(xù)點(diǎn)滴輸液1000ml以上。推薦劑量為每次給藥80～100mg/㎡，每療程給藥一次，間隔3～4周后方可進(jìn)行下一個(gè)療程。
【藥理作用】[2]
奈達(dá)鉑進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)后，乙醇酸酯配位子的醇性氧與鉑的結(jié)合被切斷，生成鉑與水結(jié)合的離子型。接著，一方面脫落的草酸根配位子，變得不安定，被解離，變化為各種的離子型，這些離子型與DNA結(jié)合。這樣，本藥通過與CDDP(順鉑)同樣的線路同DNA結(jié)合，阻礙了DNA復(fù)制，從而具有抗腫瘤作用。而且，關(guān)于本藥及CDDP(順鉑)同DNA的反應(yīng)，結(jié)合堿的種類，兩者被確認(rèn)也完全一致。
【藥代動(dòng)力學(xué)】[2]
惡性腫瘤患者采用奈達(dá)鉑以80n~ m2及100mg/m2的劑量，約60分鐘進(jìn)行靜脈滴注后，采用原子分光光度法來測(cè)定血漿中總鉑濃度，結(jié)果發(fā)現(xiàn)其為二室模型，AUC隨著給藥劑量相應(yīng)增大而增大，a相的消除半衰期(Tl/2a)約為0．1～1小時(shí)，p相的消除半衰期(Tl/2p)約為2～13小時(shí)。在血漿中，奈達(dá)鉑以游離的形式(蛋白非結(jié)合型)存在，游離型鉑的p相的消除半衰期(Tl/2p)比總鉑的短。
【不良反應(yīng)】[5]
本品主要不良反應(yīng)為骨髓抑制，表現(xiàn)為白細(xì)胞、血小板、血色素減少；其它較常見的不良反應(yīng)包括惡心、嘔吐、食欲不振等消化道癥狀以及肝腎功能異常、耳神經(jīng)毒性、脫發(fā)等。
【藥物相互作用】[3]
本品與其它抗腫瘤藥（如烷化劑、抗代謝藥、抗腫瘤抗生素等）及放療并用時(shí)，骨髓抑制作用可能增強(qiáng)。 與氨基糖苷類抗生素及鹽酸萬古霉素合用時(shí)，對(duì)腎功能和聽覺器官的損害可能增加。
【注意事項(xiàng)】[3]
1. 本品應(yīng)盡可能在具有腫瘤化療經(jīng)驗(yàn)的醫(yī)師指導(dǎo)下使用，慎重選擇患者，應(yīng)具有應(yīng)對(duì)緊急情況的處理?xiàng)l件。
2. 聽力損害、骨髓、肝、腎功能不良，合并感染和水痘患者及老年人慎用。
3. 本品有較強(qiáng)的骨髓抑制作用，并可能引起肝、腎功能異常。
4. 應(yīng)用本品過程中應(yīng)定期經(jīng)常檢查血液、肝、腎功能并密切注意患者的全身情況，若發(fā)現(xiàn)異常應(yīng)停藥并適當(dāng)處置。
5. 對(duì)骨髓功能低下及腎功能不全及應(yīng)用過順鉑者，應(yīng)適當(dāng)降低初次給藥劑量；本品長期給藥時(shí)，毒副反應(yīng)有增加的趨勢(shì)，并有可能引起延遲性不良反應(yīng)，應(yīng)密切觀察。
6. 注意出血傾向及感染性疾病的發(fā)生或加重。
7. 本品主要由腎臟排泄，應(yīng)用本品過程中須確保充分的尿量以減少尿中藥物對(duì)腎小管的毒性損傷。
8. 由于有報(bào)道應(yīng)用速尿等利尿劑時(shí)，會(huì)加重腎功能障礙，聽覺障礙，所以應(yīng)進(jìn)行輸液等以補(bǔ)充水分。另外，飲水困難或伴有惡心、嘔吐、食欲不振、腹瀉等的患者應(yīng)特別注意。對(duì)惡心、嘔吐、食欲不振等消化道不良反應(yīng)應(yīng)注意觀察，并進(jìn)行適當(dāng)?shù)奶幚怼?/p>
【制備】[4][5]
方法1：以順式-二碘二氨合鉑(II)為反應(yīng)物，其分子式為[Pt(NH3)2I2]， 將其加入一定純化水?dāng)嚢杈鶆虿⒓訜嶂?0℃后，按次序加入乙醇酸銀C2H3O3Ag和AgNO3 反應(yīng)2-4小時(shí)，反應(yīng)過程中[Pt(NH3)2I2]∶C2H3O3Ag∶AgNO3的摩爾比為1∶1∶1，濾出AgI 沉淀后，濾液以NaOH調(diào)節(jié)PH值至7，在60℃條件下繼續(xù)反應(yīng)2-4小時(shí)，將反應(yīng)液濃縮，得奈 達(dá)鉑固體。
方法2：順二碘二氨合鉑與硝酸銀10-90℃反應(yīng)0.5-8小時(shí)，過濾，將濾液置入由陽極(石墨 棒)和陰極(不銹鋼板)組成的電解池中，調(diào)節(jié)電壓0.6-3.0伏、電流5-200毫安，通電電解， 至陰極(不銹鋼板)上析出的沉積物無明顯增加，取出電極，過濾，向?yàn)V液中加入羥基乙酸 鈉，調(diào)節(jié)pH至中性，于40-70℃反應(yīng)3-10小時(shí)，減壓濃縮，析晶，過濾、洗滌濾餅、干燥即 得。其中順二碘二氨合鉑與硝酸銀反應(yīng)摩爾比為1∶2，順二碘二氨合鉑與羥基乙酸鈉反應(yīng)摩爾 比為1∶1。
【主要參考資料】
[1] 管忠震， 徐瑞華. 奈達(dá)鉑臨床研究進(jìn)展[J]. 中國腫瘤臨床， 2004， 31(13)： 774-780.
[2] 李汾， 李樹業(yè)， 孟勇. 新一代鉑類藥物-奈達(dá)鉑研究進(jìn)展[J]. 現(xiàn)代腫瘤醫(yī)學(xué)， 2004， 12(1)： 74-75.
[3] 注射用奈達(dá)鉑說明書
[4] 叢艷偉；普紹平；朱澤兵；王慶琨；劉祝東；高傳柱. 一種合成抗腫瘤藥物奈達(dá)鉑的方法2. CN200810058604.6 ，申請(qǐng)日2008-06-30
[5] 王浦海；高鵬；朱磊；陳寧；毛柯.一種奈達(dá)鉑的制備方法. CN201110319271.X ，申請(qǐng)日 2011-10-20