【概述】[1] [2] [3]
   

阿戈美拉汀， 一種新型抗抑郁藥，2009年2月獲歐盟批準(zhǔn)上市， 是抑郁癥治療領(lǐng)域的一個(gè)新突破。它是由法國(guó)Ser-vier公司研究開(kāi)發(fā)的世界上第1個(gè)褪黑激素受體激動(dòng)劑。多數(shù)臨床研究顯示， 阿戈美拉汀對(duì)于重度抑郁癥患者具有明顯的抗抑郁療效， 安全性高， 對(duì)性功能影響小，且兼具改善睡眠的功效，為抑郁癥患者的治療帶來(lái)新的選擇。
 

【藥理作用】[2]
   

阿戈美拉汀是一種褪黑素受體激動(dòng)劑和5-HT2C受體拮抗劑。動(dòng)物研究結(jié)果顯示，阿戈美拉汀能校正晝夜節(jié)律紊亂動(dòng)物模型的晝夜節(jié)律，使節(jié)律得以重建。阿戈美拉汀在多種抑郁癥動(dòng)物模型中顯示出抗抑郁作用。阿戈美拉汀能特異性地增加前額皮質(zhì)去甲腎上腺素和多巴胺的釋放，細(xì)胞外五羥色胺水平未見(jiàn)明顯影響。受體結(jié)合試驗(yàn)結(jié)果顯示，阿戈美拉汀對(duì)單胺再攝無(wú)明顯影響，對(duì)α、β腎上腺素受體、組胺受體、膽堿能受體、多巴胺受體以及苯二氮卓類(lèi)受體無(wú)明顯親和力。人體研究中，阿戈美拉汀對(duì)睡眠具有正向的時(shí)相調(diào)整作用，誘導(dǎo)睡眠時(shí)相提前，降低體溫，引發(fā)類(lèi)褪黑素作用。
 

【制備方法】[1]
   

以苯甲醚與丁二酸酐為原料， 經(jīng)過(guò)傅克酰基化、 催化加氫還原、 環(huán)合、 克腦文蓋爾縮合、 芳構(gòu)化、NaBH4/NiCl2·6H2O還原、 酰化，得到阿戈美拉汀， 并對(duì)原有路線進(jìn)行了優(yōu)化與改進(jìn)， 得到較高收率的阿戈美拉汀。在催化加氫還原反應(yīng)中， 以催化加氫還原代替?zhèn)鹘y(tǒng)的黃鳴龍還原或克萊門(mén)森還原， 工藝路線綠色環(huán)保， 后處理簡(jiǎn)便， 且收率較高。二碳酸二叔丁酯（又稱(chēng)Boc酸酐） 是一種重要的氨基保護(hù)劑， 在NaBH4/NiCl2·6H2O還原反應(yīng)中， 加入Boc酸酐， 再通入飽和氯化氫乙酸乙酯溶液脫掉Boc酸酐， 可得到較高純度、 較高收率的目標(biāo)產(chǎn)物。合成路線如圖1所示。

【臨床應(yīng)用】[3] [4]
   

采用阿戈美拉汀對(duì)首發(fā)抑郁癥患者進(jìn)行治療，結(jié)果顯示治療 1 周患者 HAMD 便明顯降低，治療第 2 周開(kāi)始患者 HAMD 評(píng)分便明顯低于對(duì)照組，組間比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P ＜ 0.05），這是因?yàn)榘⒏昝览≈械闹饕煞挚梢愿纳剖甙Y狀，同時(shí)可以快速恢復(fù)患者的正常日間活動(dòng)，提升患者治療效果。

此外，阿戈美拉汀治療首發(fā)抑郁癥的安全性相對(duì)較高，患者用藥期間基本不會(huì)出現(xiàn)口干、嗜睡等不良反應(yīng)，少數(shù)患者伴有失眠、頭痛癥狀，但用藥結(jié)束后癥狀可自行緩解。本研究中觀察組治療期間的不良反應(yīng)發(fā)生率為 4.0%，也明顯低于對(duì)照組的8.0%，可見(jiàn)采用阿戈美拉汀治療僅有少數(shù)患者有便秘和失眠的不良反應(yīng)癥狀，且患者未經(jīng)干預(yù)便可自行改善，說(shuō)明了阿戈美拉汀治療抑郁癥的安全性，

本結(jié)果證實(shí)了上述論點(diǎn)。

 

另外對(duì)患者治療后的生活質(zhì)量改善情況進(jìn)行觀察，發(fā)展觀察組患者的生活質(zhì)量評(píng)分也明顯高于對(duì)照組，可見(jiàn)服用阿戈美拉汀后對(duì)于患者生活質(zhì)量有較好改善效果。這是因?yàn)橐钟舭Y患者病情的嚴(yán)重程度與生物節(jié)律紊亂的程度存在一定相關(guān)性，采用阿戈美拉汀作為治療藥物，可提前作用于調(diào)節(jié)患者的生活節(jié)律，尤其是在日夜交替的過(guò)程中，生物節(jié)律作用更加顯著，也就是說(shuō)阿戈美拉汀藥效最強(qiáng)的時(shí)間是在晚上褪黑激素分泌高峰，同時(shí)夜間也是褪黑激素受體最為敏感的時(shí)期。
綜上所述，阿戈美拉汀治療首發(fā)抑郁癥，具有安全、有效、可靠的優(yōu)勢(shì)，尤其是對(duì)于首發(fā)抑郁癥合并焦慮、睡眠障礙的患者而言，采用阿戈美拉汀的治療效果更佳，可在臨床上廣泛推廣應(yīng)用。

 

精神分裂癥除陽(yáng)性癥狀外， 常伴有不同程度的陰性癥狀 、抑郁癥狀 、強(qiáng) 迫 癥狀和認(rèn)知功能損害。阿戈美拉汀聯(lián)合抗精神病藥物能改善精神分裂癥陰性癥狀；其抗抑郁療效與其它新型抗抑郁藥相當(dāng)，且不良反應(yīng)少，能改善精神分裂癥的抑郁癥狀。阿戈美拉汀較氯米帕明治療強(qiáng)迫癥狀更有效。
 

阿戈美拉汀既改善陰性癥狀， 又改善抑郁癥狀和強(qiáng)迫癥狀， 且因其能調(diào)整節(jié)律紊亂的睡眠而改善患者的認(rèn)知功能其能改善患者的社會(huì)功能，這在本研究結(jié)果得到證實(shí)。雖然阿戈美拉汀價(jià)格明顯高于氯米帕明，患者每月服藥費(fèi)用（成本）明顯增加；但患者能參加工作，工資收入（效果）高于增加的服藥費(fèi)用。 即研究組有更低的成本—效果比，更好的經(jīng)濟(jì)效益，反映出加用阿戈美拉汀較加用氯米帕明治療方案更優(yōu)。指標(biāo)間的相關(guān)性分析顯示， 阿戈美拉汀不良反應(yīng)少，患者服藥依從性好，病情更穩(wěn)定 ，肇事肇禍率低，成本—效果比更低，有較好的經(jīng)濟(jì)效益與社會(huì)功能。
 

 [1]劉磊,馬偉情,呂海軍,靳根根,周浩然.阿戈美拉汀合成方法的優(yōu)化和改進(jìn)[J].河北科技大學(xué)學(xué)報(bào),2018,39(01):42-48.

 

 [2] 阿戈美拉汀說(shuō)明書(shū)

 [3]蘇金哥,姜海軍,李菲,譚柏堅(jiān),李福金.阿戈美拉汀治療首發(fā)抑郁癥的對(duì)照研究[J].中國(guó)醫(yī)藥科學(xué),2018,8(05):85-88.

 [4]肖攀攀,宋來(lái)云,鄭小泳,曹健偉,黃淑燕.加用阿戈美拉汀治療精神分裂癥強(qiáng)迫癥狀的研究[J].中國(guó)神經(jīng)精神疾病雜志,2018,44            (05):283-287.