全球上市及國(guó)內(nèi)注冊(cè)

雷西納德(Lesinurad)是阿斯利康(AZ)研發(fā)，全球首個(gè)上市的尿酸鹽重吸收轉(zhuǎn)運(yùn)子(URAT1)抑制劑。分別于2015年底，2016年初獲得美國(guó)FDA和歐盟EMA的上市批準(zhǔn)，聯(lián)合黃嘌呤氧化酶抑制劑(XOI)用于治療高尿酸血癥相關(guān)的痛風(fēng)。剛上市不久，AZ公司就將雷西納德的美國(guó)、歐洲及拉丁美洲的專(zhuān)利權(quán)出售給其他制藥公司，調(diào)整產(chǎn)品線。

在中國(guó)，雷西納德至今只有1家進(jìn)口(原研公司阿斯利康及旗下的Ardea Biosciences公司)，申報(bào)臨床(受理號(hào)為JXHL1500244)，目前處于在審評(píng)中。至今沒(méi)有國(guó)內(nèi)廠家申報(bào)3.1類(lèi)仿制。

國(guó)際及國(guó)內(nèi)專(zhuān)利布局

雷西納德化合物本身有專(zhuān)利保護(hù)，專(zhuān)利到期日為2025年8月25日。針對(duì)該專(zhuān)利是否符合專(zhuān)利法第二十六條第三款的說(shuō)明書(shū)公開(kāi)充分的要求，實(shí)質(zhì)審查的審查員與復(fù)審合議組成員觀點(diǎn)不同，即不同的審查員對(duì)其觀點(diǎn)不同。因此，挑戰(zhàn)專(zhuān)利成功具有一定的可能性。

原研公司針對(duì)該藥物進(jìn)行化合物、結(jié)構(gòu)類(lèi)似物、鹽、晶型、制備方法和治療方法進(jìn)行了專(zhuān)利布局。其中授權(quán)的專(zhuān)利技術(shù)主題有：化合物、結(jié)構(gòu)類(lèi)似物、鹽和晶型。部分結(jié)構(gòu)類(lèi)似物的專(zhuān)利由于撤回或放棄而失效。

針對(duì)雷西納德，除原研公司進(jìn)行申請(qǐng)專(zhuān)利外，其他申請(qǐng)專(zhuān)利的公司大部分是中國(guó)國(guó)內(nèi)的公司或個(gè)人，只有少量的美國(guó)公司進(jìn)行了專(zhuān)利申請(qǐng)，其關(guān)注的還是聯(lián)合用藥。因此，從專(zhuān)利公開(kāi)的內(nèi)容看，中國(guó)公司是該藥物開(kāi)發(fā)的主力，例如蘇州鵬旭醫(yī)藥科技有限公司、張遠(yuǎn)強(qiáng)等。

非原研公司在中國(guó)的專(zhuān)利申請(qǐng)中，有一部分是涉及結(jié)構(gòu)改造化合物，該類(lèi)專(zhuān)利應(yīng)當(dāng)對(duì)仿制藥的開(kāi)發(fā)沒(méi)有形成專(zhuān)利障礙。

從中國(guó)授權(quán)的專(zhuān)利內(nèi)容看，現(xiàn)在主要是原研公司的授權(quán)專(zhuān)利較多，非原研公司的授權(quán)專(zhuān)利中僅有蘇州鵬旭的有關(guān)制備過(guò)程的中間體的專(zhuān)利權(quán)會(huì)對(duì)仿制藥的開(kāi)發(fā)形成一定的專(zhuān)利障礙。而專(zhuān)利權(quán)人為“張遠(yuǎn)強(qiáng)”的結(jié)構(gòu)改造化合物專(zhuān)利對(duì)仿制藥的開(kāi)發(fā)不會(huì)有專(zhuān)利障礙。

從整體上看，到目前為止，針對(duì)該藥物的專(zhuān)利申請(qǐng)分為兩類(lèi)：一類(lèi)是針對(duì)藥物本身的專(zhuān)利申請(qǐng)包括核心化合物專(zhuān)利以及外圍的晶型、制備方法、制劑等；另一類(lèi)是針對(duì)其的結(jié)構(gòu)改造化合物。明顯地，類(lèi)將成為仿制藥公司應(yīng)當(dāng)關(guān)注的重點(diǎn)，關(guān)注其授權(quán)范圍，謹(jǐn)防侵權(quán)，同時(shí)關(guān)注該區(qū)域中沒(méi)有布局的空白區(qū)域進(jìn)行適當(dāng)?shù)膶?zhuān)利申請(qǐng)，形成自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)。

合成工藝分析

合成雷西納德的關(guān)鍵點(diǎn)是三唑環(huán)的合成及溴原子的引入。經(jīng)綜合分析原研路線存在以下不足：

1）反應(yīng)過(guò)程中用到硫光氣，毒性大，操作不便；2）溴原子的引入是通過(guò)氨基經(jīng)重氮化轉(zhuǎn)化而來(lái)，操作復(fù)雜且原料昂貴，不易降低成本；3）大部分中間體合成，都需要通過(guò)柱層析進(jìn)行純化。之后的優(yōu)化路線收率較高，避免了原研路線中毒性大且不易操作的硫光氣的使用，及不使用重金屬及對(duì)環(huán)境危害的溶劑，且中間體和產(chǎn)物分離純化較為容易，但關(guān)鍵起始物料不易得。如果要突破原研公司及相關(guān)專(zhuān)利的壁壘，還需要著手構(gòu)思如何高效合成溴代三唑硫醇片段。

臨床綜述

雷西納德(商品名Zurampic)用于治療高尿酸血癥痛風(fēng)患者的獲批，主要基于3個(gè)隨機(jī)的，聯(lián)合XOI的III期臨床(試驗(yàn)CLEAR1和CLEAR2中XOI是allopurinol，CRYSTAL中XOI是febuxostat)。受試者分別有511人，510人和516人。Zurampic劑量分200mg，400mg與安慰劑對(duì)照。治療期長(zhǎng)達(dá)11.2個(gè)月。3個(gè)臨床結(jié)果均顯示：雷西納德組的療效優(yōu)于安慰劑對(duì)照組。

據(jù)統(tǒng)計(jì)，62%的患者出現(xiàn)了輕微或嚴(yán)重的腎損傷(eCLcr 低于90 mL/min)，79%的患者都至少出現(xiàn)了一種并發(fā)癥，如高血壓(65%)，高脂血癥(45%)，糖尿病(17%)和腎結(jié)石(12%)。

Zurampic導(dǎo)致腎中尿酸排泄的增加，這可能會(huì)導(dǎo)致腎事件，包括血清肌酸酐的短暫增加，腎相關(guān)的不良反應(yīng)，以及腎結(jié)石。400mg Zurampic作為單一療法或與黃嘌呤氧化酶抑制劑組相比，腎不良反應(yīng)頻繁發(fā)生。

市場(chǎng)前景

據(jù)統(tǒng)計(jì)，全美約有830萬(wàn)名痛風(fēng)患者，患病率約為3.9%。而法國(guó)，英國(guó)，德國(guó)的痛風(fēng)患病率分別為0.9%，1.4%-2.5%，1.4%。中華醫(yī)學(xué)會(huì)發(fā)出紅色預(yù)警，痛風(fēng)發(fā)病率每年以9.7%的速度大幅度上升。目前我國(guó)高尿酸血癥患者人數(shù)已達(dá)1.2億，其中痛風(fēng)患者近8000萬(wàn)人，呈現(xiàn)出年輕化趨勢(shì)。

由于剛上市半年，AZ公司年報(bào)中未提及雷西納德的銷(xiāo)售額。據(jù)預(yù)測(cè)雷西納德的市場(chǎng)峰值有望突破10億美元，成為阿斯利康痛風(fēng)管線的重磅藥物。

此外，我們統(tǒng)計(jì)了全球臨床在研的用于治療痛風(fēng)或高尿酸血癥的URAT1抑制劑，見(jiàn)表4-1。目前有2個(gè)URAT1抑制劑處于臨床II期，1個(gè)處于臨床I期，2個(gè)臨床II期終止，進(jìn)展最快的還是AZ的同靶點(diǎn)藥物。

目前，國(guó)內(nèi)痛風(fēng)藥物市場(chǎng)主要品種包括苯溴馬隆，非布司他，別嘌醇，秋水仙堿等。苯溴馬隆是當(dāng)前國(guó)內(nèi)痛風(fēng)市場(chǎng)的主要品種。米內(nèi)網(wǎng)數(shù)據(jù)顯示2015年四大終端痛風(fēng)市場(chǎng)規(guī)模約4億元。截至2016年8月，只有雷西納德的原研進(jìn)口公司阿斯利康向CDE申報(bào)臨床。并未有國(guó)內(nèi)廠家申報(bào)3.1 類(lèi)仿制。而國(guó)內(nèi)痛風(fēng)市場(chǎng)潛力巨大，亟需新品種上市。因此，雷西納德的仿制開(kāi)發(fā)有著可觀的市場(chǎng)前景。

國(guó)內(nèi)首個(gè)1.1類(lèi)靶向URAT1的抗痛風(fēng)藥，是由江蘇恒瑞開(kāi)發(fā)的SHR4640，2015年7月獲批臨床，目前國(guó)內(nèi)處于臨床I期，尚未招募患者(中國(guó)臨床試驗(yàn)登記號(hào)CTR20150723)，如果進(jìn)展順利將搶先雷西納德占領(lǐng)國(guó)內(nèi)痛風(fēng)市場(chǎng)。