背景及概述^[1][2]

羅通定(Rotundine)化學名為2，3，9，10?四甲氧基?5，8，13，13a?四氫?6H?二苯并[a，g]喹嗪。具有鎮(zhèn)痛、鎮(zhèn)靜、催眠及安定作用。鎮(zhèn)痛作用較一般解熱鎮(zhèn)痛藥強，服藥后10分鐘出現(xiàn)鎮(zhèn)痛作用，并可維持2?5小時；對胃腸道系統(tǒng)引起的鈍痛有良好的止痛效果；對于月經痛也有效；對于失眠、尤其是因疼痛引起的失眠更為適宜，醒后無后遺效應。為臨床廣泛應用的一種非麻醉性鎮(zhèn)痛藥。

羅通定

應用^[3]

研究表明，羅通定具有鎮(zhèn)痛、鎮(zhèn)靜、催眠及安定作用。其鎮(zhèn)痛作用弱于哌替啶，強于一般解熱鎮(zhèn)痛藥。在治療劑量下無呼吸抑制作用，亦不引起胃腸道平滑肌痙攣。對慢性持續(xù)性疼痛及內臟鈍痛效果較好，對急性銳痛(如手術后疼痛，創(chuàng)傷性疼痛等)、晚期癌癥痛效果較差。在產生鎮(zhèn)痛作用的同時，可引起鎮(zhèn)靜及催眠。目前國內已獲批的羅通定的劑型有普通片劑、注射劑、輸液劑和凍干粉針等。普通片劑患者服用時，必須用水送服，不僅服用不方便，不易吞咽，而且吸收較慢；而注射劑雖能迅速發(fā)揮藥效，但給藥不方便，且長期使用會給患者造成痛苦。而羅通定口腔崩解片不需用水送服，唾液即可使其崩解或溶解，尤其適用于老人、小兒吞咽困難的病人及取水不便者服藥，同時適合在旅游途中，不易獲得水源的條件下的用藥。由于口腔崩解片在口中迅速崩解，除大部分隨吞咽動作進入胃腸道外，也有相當部分經口腔吸收，因而起效快、首過效應小。此外，在藥物到達胃腸道之前能迅速崩解并分散成細微的顆粒，造成藥物在胃腸道大面積分布，吸收點增多，從而降低了羅通定對胃腸道的局部刺激?？梢?，羅通定口腔崩解片比羅通定其他劑型更具有優(yōu)勢。

制備^[2]

S1：席夫堿制造：將通過天平秤計量好的胡椒乙胺加入縮合罐內，攪拌下加入高聚甲醛，打開真空系統(tǒng)，使罐內真空達0.055MPa，然后夾層水浴緩慢加熱，使塊狀的甲基鄰位香蘭醛全部溶解，停攪拌，反應中產生激烈的泡沫，溫度繼續(xù)上升，此時可見視盅有水珠產生，待視盅無水珠時，即為反應終點，繼續(xù)保溫15.5分鐘、保溫溫度155℃，降溫至60℃以下，抽入高壓釜內；

S2：氫化反應：將觸媒抽入高壓釜內，全部料加完后，液面達高壓釜透平位置，用氫氣反復換氣三次后，通入氫氣升壓至3.5MPa，檢查無泄露（以15分鐘壓力將不超過0.1MPa為準）開攪拌升溫至70℃，開始通氫進行氫化反應，溫度自然上升至85℃，釜內氫氣壓力達到3.5MPa，直至反應不再吸氫，（以15分鐘壓力降不大于0.1MPa為準）在3.25MPa，75℃條件下保溫保壓2小時，然后降溫至50℃停攪拌，靜止0.5小時，將上清液經壓濾器壓至沉降罐內，繼續(xù)沉降3小時；

S3：濃縮：將沉降后的縮合氫化液加入縮合蒸醇罐中，升溫，控制溫度95℃，蒸出乙醇；

S4：中和結晶：將蒸醇后的縮合氫化液放入中和罐內，攪拌下降溫至20℃開始均勻加入硫酸，至PH2.5，降溫至0℃以下，保溫析晶3小時以上；

S5：離心過濾：析晶3小時以上的中和結晶液，在攪拌下放入兩個鋪好濾包的離心機內，離心分離后用冷水洗滌，再甩約35分鐘后起料，裝袋，稱量；

S6：干燥：將物料均勻鋪在干燥室內，升溫至65℃，每批物料干燥9小時，將干燥好的物料裝袋檢斤，取樣化驗，合格后交下步崗位，不合格重新干燥至合格；

S7：環(huán)合反應：將已經化驗的乙酸，加入干燥的反應罐中，打開攪拌，升溫至75℃，打開人孔蓋將無水硫酸銅、氯化鈉加入反應罐中，攪拌2.5分鐘后，加已預熱完的乙二醛，然后一次性加入已計算好的乙酐，待溫度穩(wěn)定趨于下降時，加入鹽酸縮合物，蓋緊人孔蓋，開高壓蒸汽加熱，控制反應溫度在100℃以上，保溫回流1小時，常壓蒸酸30分鐘，然后減壓蒸酸，停止加熱，停真空系統(tǒng)，加60L自來水，在100℃保溫10分鐘，然后鋪好濾包進行過濾、抽干，用10L熱自來水進行洗滌、抽干，起料加至存有60L、溫度為100℃的自來水的“拉包”罐，攪拌，控制溫度88℃之間15分鐘以上，放料、過濾抽干，起料，交脫銅崗位；

S8：脫銅反應：向脫銅罐內加入自來水150L，升溫，開攪拌，加入銅鹽，控制溫度40℃之間打漿,70分鐘，加入自來水50L，控制溫度在35℃之間，準確加入氫氧化鈣，調節(jié)PH至12.5，趁熱用板框過濾機進行過濾，濾后用自來水洗滌，收集濾液，加入鹽酸，調節(jié)PH至1.5，降溫至0℃，保溫析晶3小時以上，用板框過濾機進行過濾，濾后用自來水洗滌，將濾餅均勻鋪在干燥室內，升溫至65℃，每批物料干燥9小時，將干燥好的物料裝袋檢斤，取樣化驗，合格后交下步崗位，不合格重新干燥至合格；

S9：還原：將氯化巴馬汀16kg，乙酸鈉4kg，乙醇192L和活性鎳1.6kg投入高壓反應釜中，氫壓為4.0Mpa，攪拌，88℃反應4h，反應物的濾液回收部分乙醇，濾餅加適量水沖洗，濾液放置冷卻結晶，過濾，將物料均勻鋪在干燥室內，升溫至65℃，每批物料干燥9小時，將干燥好的物料裝袋檢斤，取樣化驗，合格后交下步崗位，不合格重新干燥至合格；

S10：拆分：向反應釜內加入自來水150L，升溫，開攪拌，加入上步物料，控制溫度40℃之間打漿，70分鐘，控制溫度在35℃之間，準確加入拆分劑，反應4h，放置冷卻結晶，過濾，將物料均勻鋪在干燥室內，升溫至65℃，每批物料干燥9小時，將干燥好的物料裝袋檢斤，取樣化驗，合格后交下步崗位，不合格重新干燥至合格；

S11：精制：粗品一次精制投料約550kg，加入8倍量乙醇，開啟蒸汽升溫溶解，然后開攪拌，攪拌1h,檢查結晶槽，趁熱壓濾，將壓濾后的濾液加入同體積的熱純化水，自然冷卻結晶，離心；

S12：干燥：將產品裝入烘袋，置于烘盤中，放于鼓風干燥箱，設定70℃左右13小時，產品干燥過程中每2小時翻料一次，關閉干燥箱電源，待物料溫度降低至室溫后，轉入粉碎間；

S13：總混和包裝：將物料轉入粉碎間過18目的篩后，用藥用低密度聚乙烯袋進行包裝。

主要參考資料

[1] 劉長瑜. (2008). 羅通定鼻腔噴霧劑的研究. (Doctoral dissertation, 揚州大學).

[2] 杜遠東, & 趙玉珍. (2012). 羅通定的藥理作用和臨床應用研究進展. 西北藥學雜志, 27(001), 91-94.

[3] 汪大金, & 毛煥元. (1993). 羅通定在預激綜合征病人中的臨床電生理作用. 中華心血管病雜志.