1.實(shí)驗(yàn)背景

甲磺酸艾日布林是與結(jié)構(gòu)復(fù)雜的海洋天然產(chǎn)物halichondrin B結(jié)構(gòu)相似的甲殼素的合成衍生物，它是一種新型的微管動(dòng)力學(xué)抑制劑。Kishi報(bào)道了蒿甲蛋白B的個(gè)全合成。2010年11月，甲磺酸艾日布林經(jīng)美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)用于乳腺癌的治療，現(xiàn)在已被批準(zhǔn)用在50多個(gè)國(guó)家/地區(qū)使用。

2.實(shí)驗(yàn)條件

甲磺酸艾日布林目前通過以下方式保持穩(wěn)定的商業(yè)供應(yīng)。在合成甲磺酸艾日布林的工藝路線中包括三個(gè)低溫反應(yīng)即二異丁基鋁（DIBAL-H）還原，正丁基鋰（n-BuLi）偶聯(lián)反應(yīng)和SmI2脫磺酰基作用。

Takashi Fukuyama和Katsuya Tagami課題組研究?jī)?yōu)化了用連續(xù)流化學(xué)進(jìn)行DIBAL-H還原和正丁基鋰偶聯(lián)反應(yīng)。

一、中間體2的DIBAL-H還原連續(xù)流條件優(yōu)化

間歇式反應(yīng)存在的問題：

1：溫度-80℃，條件苛刻

2：過度還原產(chǎn)物10控制難度大

3：溫度升高選擇性變差

課題組探究了連續(xù)化設(shè)備MPS-α200和 COMET X-01的合成效果。MPS-α200相較于COMET X-01有更好的反應(yīng)效果。MPS-α200設(shè)備采用注射泵輸送原料，管式反應(yīng)器與微混合器結(jié)合方式作為反應(yīng)器進(jìn)行連續(xù)流反應(yīng)。

反應(yīng)結(jié)果如下：

提高反應(yīng)溫度的同時(shí)，選擇性和過度還原產(chǎn)物也可以得到很好控制。

二、n-BuLi參與的醛與砜衍生物的偶聯(lián)反應(yīng)

間歇式反應(yīng)存在不完全轉(zhuǎn)化及低溫問題。

課題組采用MPS-α200設(shè)備進(jìn)行嘗試，MPS-α200設(shè)備采用注射泵輸送原料，管式反應(yīng)器與微混合器結(jié)合方式作為反應(yīng)器進(jìn)行連續(xù)流反應(yīng)。

在底物4流速為20mL/min,n-BuLi 2.15eq，底物3 1.1當(dāng)量，溫度10℃的條件下可以得到HPLC96.5%的反應(yīng)結(jié)果。

3.實(shí)驗(yàn)總結(jié)

在研究了甲磺酸艾日布林的連續(xù)合成條件，避免需要低溫條件，與分批條件相比可提供更好的結(jié)果。

對(duì)于DIBAL-H還原，我們發(fā)現(xiàn)與間歇條件相比，該反應(yīng)可以在更高的溫度，連續(xù)流動(dòng)的條件下進(jìn)行。此外，與分批條件相比，可在不降低選擇性的情況下建立更實(shí)際的條件。適當(dāng)?shù)奈⒒旌掀骱驮黾恿魉倏商岣呋旌闲?，從而提供更好的結(jié)果。盡管仍然需要低溫條件但是能源利用率高于批次條件。

對(duì)于n-BuLi參與的偶聯(lián)反應(yīng)，在連續(xù)流動(dòng)條件下可以使用比分批條件下更高的溫度。使用優(yōu)化的條件，可在10°C時(shí)可獲得轉(zhuǎn)化率。總而言之，采用連續(xù)流系統(tǒng)優(yōu)化了用于制造甲磺酸艾日布林合成過程中兩步低溫反應(yīng)的條件。溫和的反應(yīng)條件和更好的轉(zhuǎn)化率將大大降低材料和運(yùn)營(yíng)成本。 

文章摘自：DOI: 10.1021/acs.oprd.5b00353Org. Process Res. Dev. 2016, 20, 503-509