自1996年美國(guó)FDA批準(zhǔn)非索非那定(Fexofenadine)上市以來(lái)，年處方量逐年上升，現(xiàn)已高達(dá)每年20多億美元的銷售量，成為美國(guó)最為暢銷的抗過(guò)敏性藥物之一。上市后10余年，非索非那定在美國(guó)抗過(guò)敏藥物市場(chǎng)上的處方量已上升為第二大品種并保持強(qiáng)勁增長(zhǎng)勢(shì)頭。目前非索非那定已成為歐美各國(guó)治療過(guò)敏性鼻炎、CARAS過(guò)敏性鼻炎-哮喘綜合征、蕁麻疹和哮喘等過(guò)敏性疾病的主要藥物，在我國(guó)臨床的處方量也越來(lái)越多。鹽酸非索非那定為非索非那定的鹽酸鹽形式。
性狀
鹽酸非索非那定為白色結(jié)晶狀粉末，無(wú)臭無(wú)味，幾乎難溶于水，極易溶于氯仿，亦溶于乙醇和丙酮，幾乎不溶于水，熔點(diǎn)為147-151℃。
藥代動(dòng)力學(xué)
非索非那定口服吸收良好，吸收較為迅速，口服0.5-1小時(shí)出現(xiàn)抗組胺作用，1-3小時(shí)血藥濃度達(dá)峰值，平均為1.3 小時(shí)。半衰期為11-15小時(shí)，平均為14.4 小時(shí)，蛋白結(jié)合率60%～70%(主要是α1酸性糖蛋白)。療效可持續(xù)約18-24小時(shí)，因此可每日1次給藥。吸收后非索非那定和血漿蛋白廣泛結(jié)合, 結(jié)合率高達(dá)95%。已證實(shí)非索非那定不需通過(guò)肝臟的細(xì)胞色素P-450酶系統(tǒng)的CYP酶代謝。本品不透過(guò)血腦屏障。
藥理機(jī)制
鹽酸非索非那定是特非那定的體內(nèi)代謝產(chǎn)物。早期研究發(fā)現(xiàn)特非那定不僅本身有藥理作用，其代謝產(chǎn)物仍具有藥理活性，如直接用其治療過(guò)敏反應(yīng)，可免受藥酶代謝而消除對(duì)人體的心臟毒性，就是根據(jù)特非那定的這個(gè)特性，在1995年德國(guó)hoechest marion roussel 藥廠最先研究開(kāi)發(fā)了特非那定的活性代謝產(chǎn)物——非索非那定，并于1997年獲FDA批準(zhǔn)，由于該藥沒(méi)有心臟毒副作用，被某些學(xué)者認(rèn)為是高效、長(zhǎng)效、低毒特點(diǎn)的第三代抗組胺藥物。非索非那定在CARAS過(guò)敏性鼻炎-哮喘綜合征和哮喘治療中的作用可能與以下機(jī)制有關(guān)：
1、直接拮抗H1受體的作用;
2、對(duì)粘附分子的活性：研究發(fā)現(xiàn)非索非那定通過(guò)抑制粘附分子的表達(dá)和趨化因子的活性來(lái)減少上、下呼吸道內(nèi)炎性細(xì)胞的聚集和浸潤(rùn)，可以顯著減少體內(nèi)ICAM-1的表達(dá)，從而抑制炎性細(xì)胞向炎癥組織的趨化，即使藥物濃度低至10-9～10-3mol/L，也可顯著降低從季節(jié)性變應(yīng)性鼻炎患者鼻上皮細(xì)胞釋放白介素-8和可溶性ICAM-1的水平。
3、穩(wěn)定炎性細(xì)胞活性：通過(guò)調(diào)節(jié)細(xì)胞膜的穩(wěn)定性來(lái)抑制上、下呼吸道內(nèi)炎性細(xì)胞的釋放活性介質(zhì)，包括穩(wěn)定肥大細(xì)胞膜來(lái)減少組胺、白細(xì)胞三烯等炎性介質(zhì)的產(chǎn)生;通過(guò)抑制嗜酸細(xì)胞活性來(lái)減少上、下呼吸道上皮毒性蛋白和炎性介質(zhì)的釋放;抑制淋巴細(xì)胞的活性來(lái)減少TH2細(xì)胞因子的活性等。
4、拮抗其他炎性介質(zhì)的活性：如拮抗白細(xì)胞三烯、血小板激活因子和5-羥色胺的作用。
5、上、下呼吸道效應(yīng)：非索非那定可以控制上呼吸道的變應(yīng)性炎癥，也可增強(qiáng)β2-受體激動(dòng)劑的支氣管舒張作用，可抑制吸入變應(yīng)原誘發(fā)的致敏豚鼠的支氣管痙攣，并可降低吸入乙酰甲膽堿引起的氣道高反應(yīng)性，而對(duì)上、下呼吸道內(nèi)的嗜酸細(xì)胞沒(méi)有影響。
臨床應(yīng)用
可以用于過(guò)敏性疾病的治療。FDA已經(jīng)批準(zhǔn)非索非那定可用于2-11歲兒童過(guò)敏性鼻炎及6個(gè)月～11歲的慢性蕁麻疹患兒。臨床研究表明非索非那定不僅可以有效控制過(guò)敏性鼻炎的癥狀，還有較強(qiáng)的支氣管解痙效應(yīng)，單次口服非索非那定180mg可以產(chǎn)生比吸入色甘酸鈉氣霧劑大3-5倍的氣道保護(hù)效應(yīng)。臨床研究證實(shí)，連續(xù)口服非索非那定四周后，CARAS過(guò)敏性鼻炎-哮喘綜合征和哮喘患者在鼻部癥狀評(píng)分、胸部癥狀評(píng)分、支氣管解痙劑的用量、肺通氣功能指標(biāo)和氣道反應(yīng)性等方面均有顯著改善。以生活質(zhì)量改善作為評(píng)價(jià)指標(biāo)對(duì)1 948例季節(jié)性過(guò)敏性鼻炎服用60 mg，每日一次，結(jié)果表明非索非那定不僅可以顯著改善鼻部癥狀，而且還能提高患者的生活質(zhì)量。
副作用
由于鹽酸非索非那定不通過(guò)血腦屏障，因而沒(méi)有嗜睡和困倦等副作用。臨床推薦劑量的常見(jiàn)副作用有口干、頭暈，偶有頭痛和惡心等，停藥后可很快消失。由于鹽酸非索非那定對(duì)H1受體有較高的選擇性，對(duì)H2受體影響很小，因此無(wú)抗組胺類抗過(guò)敏藥物通常的影響胃酸分泌作用，所以不會(huì)引起體重增加。也無(wú)抗膽堿作用和α1-受體阻滯作用。
動(dòng)物試驗(yàn)沒(méi)有發(fā)現(xiàn)非索非那定有心臟毒性，分別給狗和兔子高于成人常規(guī)口服劑量(60 mg, bid)的28倍和63倍,也沒(méi)有延長(zhǎng)QTc。臨床試驗(yàn)也證實(shí)即使大劑量口服鹽酸非索非那定也不誘發(fā)心律失常，對(duì)鹽酸非索非那定誘致人體的心律失常試驗(yàn)表明，能阻滯心臟鉀通道所需的藥物濃度是特非那定的500倍以上，所以鹽酸非索非那定幾乎無(wú)心臟毒性。這是鹽酸非索非那定區(qū)別于特非那定、阿司咪唑和氯雷他定等二代抗組胺藥物的特點(diǎn)。臨床試驗(yàn)60 mg/次,bid，療程6個(gè)月，或240 mg/次,qd,療程12個(gè)月，未見(jiàn)QTc明顯延長(zhǎng)。