背景及概述[1]
鹽酸達(dá)泊西汀化學(xué)名為(S)-N,N-二甲基-3-(萘基-1-氧基)-苯丙氨基鹽酸鹽。鹽酸達(dá)泊西汀與其他SSRIs有相似的藥理作用,最初達(dá)泊西汀是研究用于抗抑郁的藥物,但和其他SSRIs不同的是,達(dá)泊西汀藥動(dòng)學(xué)顯示其口服吸收快、半衰期短、排泄快,使其成為適于需時(shí)服用治療早泄的藥物。達(dá)泊西汀的療效在五個(gè)隨機(jī),安慰劑對(duì)照的3期臨床試驗(yàn)中得到肯定,這五個(gè)試驗(yàn)共有6000多男性及他們的伴侶參加,這是目前為止規(guī)模,最全面的關(guān)于早泄治療藥物的臨床試驗(yàn)。達(dá)泊西汀是一種特異的,短期起作用的選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑,只有當(dāng)有需要時(shí)才服用,即在每次性交前1-3小時(shí)服用,而不是每天均需要服用。
鹽酸達(dá)泊西汀為白色至類白色粉末;本品在甲醇、乙醇中易溶,在二氯乙烷中微溶,在水中幾乎不溶。鹽酸達(dá)泊西汀為BCSII類化合物,溶解性差是影響臨床療效差異的關(guān)鍵因素。鹽酸達(dá)泊西汀存在多種晶型,不同晶型的溶解度差異較大,且晶型之間存在相與轉(zhuǎn)化的現(xiàn)象。
對(duì)映異構(gòu)體檢測[3]
一種測定鹽酸達(dá)泊西汀中對(duì)映異構(gòu)體含量的方法,采用高效液相法測定鹽酸達(dá)泊西汀中對(duì)映異構(gòu)體的含量,具體包括以下步驟:
(1)配制對(duì)照溶液、供試品溶液和混合溶液,供試品溶液的制備:取鹽酸達(dá)泊西汀適量,精密稱定,加溶劑溶解并稀釋制成每1mL中含達(dá)泊西汀1mg的溶液;對(duì)照溶液的制備:精密量取所述供試品溶液1mL置100mL量瓶中,用溶劑稀釋至刻度,搖勻,再精密量取稀釋后的溶液1mL置10mL量瓶中,用溶劑稀釋至刻度,搖勻,作為自身對(duì)照溶液;配制混合溶液進(jìn)樣測試本發(fā)明的方法的效果,混合溶液的配制為:取鹽酸達(dá)泊西汀和鹽酸達(dá)泊西汀消旋體適量,用溶劑溶解稀釋制成含鹽酸達(dá)泊西汀1mg/mL和鹽酸達(dá)泊西汀對(duì)映異構(gòu)體5μg/mL的混合溶液;對(duì)照溶液、供試品溶液和混合溶液中的溶劑由正庚烷-乙醇組成,其配比為80∶20;
(2)設(shè)置高效液相檢測條件;檢測條件:色譜柱為CHIRALCELOJ-H,規(guī)格為25cm×0.46cm,5μm,流動(dòng)相由正庚烷-乙醇-二乙胺組成,正庚烷與乙醇的體積比為95:5,二乙胺的體積為正庚烷和乙醇總量的0.1%;柱溫35℃,流速1.0mL/min;高效液相色譜儀檢測器的檢測波長為220nm;
(3)取自身對(duì)照溶液5μL,注入液相色譜儀,調(diào)節(jié)檢測靈敏度,使主成分峰的峰高約為滿量程的20%~50%,再精密量取混合溶液5μL,注入液相色譜儀,記錄色譜圖,此色譜條件下主成分與其后未知雜質(zhì)能很好分離,分離度為5.43,且空白溶劑中無干擾,此方法適用。
藥代動(dòng)力學(xué)[2]
該藥吸收快,能快速達(dá)有效的血藥濃度,達(dá)峰時(shí)間1.4~2.0h,單劑量鹽酸達(dá)泊西汀30和60mg的血峰濃度分別為297和498ng/mL,呈劑量相關(guān)性,分布容積為21L/kg,組織分布廣,神經(jīng)組織的藥物濃度與血藥濃度接近,絕對(duì)生物利用度為42%,蛋白結(jié)合率為9%;其經(jīng)多種途徑代謝,代謝產(chǎn)物多達(dá)40種左右,主要代謝產(chǎn)物為去甲基達(dá)泊西汀和達(dá)泊西汀-N氧化物。鹽酸達(dá)泊西汀的藥動(dòng)學(xué)特征顯示為劑量相關(guān)性和時(shí)間不變性,同時(shí)不受多劑量的影響,其主要代謝產(chǎn)物也同樣不受多劑量的影響。研究表明,年輕人和老年人的Cmax和AUC相似,食物可降低鹽酸達(dá)泊西汀的吸收速率,但AUC不受影響。
純化方法[2]
取10g生產(chǎn)日期較長的鹽酸達(dá)泊西汀原料藥,高效液相色譜法測得純度94.48%。將該鹽酸達(dá)泊西汀原料溶解于40ml丙酮中,充分?jǐn)嚢?,使其完全溶解,過濾除去不溶性雜質(zhì),收集一次濾液。向該一次濾液中加入0.2g的活性炭,40℃攪拌吸附15分鐘,過濾脫活性炭,收集二次濾液,60℃減壓濃縮。將二次濾液升溫至70-75℃的溫度,保持半小時(shí),然后加入占溶液體積300%的甲醇與乙酸乙酯(體積比為1:15)的混合溶劑。以5℃/小時(shí)的速度降溫至4℃,在此過程中有晶體慢慢析出,放置8-10小時(shí)后,結(jié)晶完全,500rpm離心,用純凈水洗滌3次,無水氯化鈣干燥。得鹽酸達(dá)泊西汀9.21g,純度99.72%。
參考文獻(xiàn)
[1][中國發(fā)明,中國發(fā)明授權(quán)]CN201510827956.3一種鹽酸達(dá)泊西汀片
[2][中國發(fā)明]CN201810746519.2一種鹽酸達(dá)泊西汀的純化方法
[3][中國發(fā)明]CN202010532870.9一種測定鹽酸達(dá)泊西汀中對(duì)映異構(gòu)體含量的方法