【背景及概述】[1][2]
羅庫溴銨(rocuronium bromide)，商品名為愛可松，化學(xué)名為1-[ (2β ，3 α，5α，16β ，17β)-17-乙酰氧基-3-羥基-2-(4-嗎啉基)雄甾烷-16-基]-1-(2-丙烯基)吡咯烷溴化物。該藥于1994 年6 月由Organon 公司在美國首次上市，是新的甾體類非去極化中效肌松藥。它通過競爭性機制與乙酰膽堿受體結(jié)合，阻止離子通道的激活以及細胞膜的去極化，達到松弛肌肉的效果。因具有起效快、體內(nèi)無蓄積、不良反應(yīng)小等特點被廣泛用于臨床外科手術(shù)。羅庫溴銨的特點還體現(xiàn)在心血管的穩(wěn)定性及沒有組胺的釋放或其他不良反應(yīng)，從而可限度地提高病人手術(shù)過程的安全性。羅庫溴銨在1998 年就成為世界銷售領(lǐng)域領(lǐng)先的500 種處方藥物之一，近十年來，其安全性與有效性在同類藥物中的優(yōu)勢進一步得到了臨床研究和應(yīng)用的證實。
羅庫溴銨為目前起效最快的一種非去極化肌松藥。一次給予0.6 mg /kg 羅庫溴銨可在1 min 內(nèi)使患者達到肌肉松弛，臨床上常常用于反流、誤吸患者。然而，靜注羅庫溴銨時常常伴有注射部位疼痛，其發(fā)生率為50%～80%。即使在患者意識消失以后，也會因為疼痛而出現(xiàn)注射側(cè)肢體屈曲、退縮，甚至影響身體其他部位的活動，進而導(dǎo)致靜脈穿刺針移位或脫出，對麻醉管理造成困難，甚至危及患者生命。羅庫溴銨注射痛的發(fā)生機制仍然不清楚，藥物和非藥物的預(yù)防方法都只能在一定程度上減輕注射痛。需要更多的研究以尋求更經(jīng)濟、簡便、有效的預(yù)防方法。
【結(jié)構(gòu)】[3]
【適應(yīng)癥】[3]
羅庫溴銨為全身麻醉輔助用藥，用于常規(guī)誘導(dǎo)麻醉期間氣管插管，以及維持術(shù)中骨骼肌松弛。
【規(guī)格】[3]
注射劑：5ml：50mg
【用法用量】[3]
常規(guī)麻醉中羅庫溴銨的標準插管劑量為0.6mg/kg，60秒內(nèi)在幾乎所有病人中可提供滿意的插管條件。
維持劑量：羅庫溴銨推薦的維持劑量為0.15mg/kg，在長時間吸入麻醉病人可適當(dāng)減少至0.075-0.1mg/kg。在肌肉顫搐恢復(fù)至對照值的25%或?qū)?個成串刺激具有2-3個反應(yīng)時給予維持劑量。
連續(xù)輸注：若連續(xù)輸注羅庫溴銨，建議先靜注負荷劑量0.6mg/kg，當(dāng)肌松開始恢復(fù)時再行連續(xù)輸注。適當(dāng)調(diào)整輸注速率，使肌肉顫搐高度維持在對照的10%左右或維持于對4個成串刺激保持1-2個反應(yīng)。在成人靜脈麻醉下，維持該水平肌松時的滴注速率范圍為5-10ug/kg/min，吸入麻醉下5-6ug/kg/min。
【藥理作用】 [3]
羅庫溴銨是一起效迅速、中時效的非去極化肌松藥，具有該類藥物所有的藥理作用特性，箭毒樣作用。通過與運動終板處N型乙酰膽堿受體競爭性結(jié)合產(chǎn)生作用。其作用可被乙酰膽堿酯酶抑制劑如新斯的明、依酚氯銨和吡啶斯的明所拮抗。
【藥代動力學(xué)】[4]
給病人應(yīng)用羅庫溴銨600μg /kg，其臨床作用時間和體內(nèi)作用時間分別為24～ 40min和35～54min，恢復(fù)時間為8～17min?；謴?fù)時間和體內(nèi)作用時間基本與上述結(jié)果接近，但臨床肌松時間較短。據(jù)知增大羅庫溴銨用量能明顯延長其臨床肌松時間，但對恢復(fù)速率無明顯影響。研究證實，女性患者對羅庫溴銨較男性患者更為敏感。與男性患者相比，女性患者的ED50、ED90和ED95分別降低22. 1%、28. 5%和28. 9%。應(yīng)用同等劑量的羅庫溴銨后，女性患者的高峰時間、臨床肌松時間和體內(nèi)作用時間較男性患者分別延長90. 8%、55. 2%和41. 6%。既往研究證實，女性患者對維庫溴銨較男性更為敏感。
達同樣程度神經(jīng)肌肉阻滯，女性患者所需的維庫溴銨用量較男性患者大約降低22%。應(yīng)用維庫溴銨0. 1mg /kg 后，男性患者的插管條件較女性患者差。另外應(yīng)用同等劑量的潘庫溴銨后，女性患者的起效時間較男性患者短。女性對羅庫溴銨更為敏感的確切機制仍不清楚。但可能與女性患者有較低的血漿總蛋白( 60. 4± 9. 1 /64. 2± 12. 6g /L，P < 0. 05)和較低的血漿白蛋白( 34. 8± 8. 7 /45. 6± 10. 6g /L，P < 0. 05)有關(guān)。有資料表明，72%的羅庫溴銨與血漿蛋白結(jié)合，在血漿蛋白較低的女性患者，給藥后羅庫溴銨的血游離分數(shù)和游離藥物濃度增加，從而作用增強。另外也可能與女性患者體脂含量較高和肌肉/體重比率較低等因素有關(guān)，據(jù)知患者體脂較少和肌肉比重增加所需的肌松藥劑量增大。
【藥物相互作用】[3]
1. 增強作用：鹵化揮發(fā)性麻醉劑和乙醚。 其他非去極化肌松藥。 大劑量硫噴妥鈉，甲乙炔巴比妥鈉，氯胺酮、芬太尼、γ-羥基丁酸鈉、依托醚酯及異丙酚等。預(yù)先給予琥珀酰膽堿。其他藥物：抗生素：氨基甙類、lincosamide和多肽類抗生素、酰氨-青霉素族抗生素、四環(huán)素和大劑量甲硝唑等。利尿藥、硫胺、單胺氧化酶抑制劑、奎尼丁、魚精蛋白、α-受體阻斷劑、鎂鹽，鈣離子阻斷劑和鋰鹽等。
2. 減弱作用： 新斯的明、依酚氯銨、吡啶斯的明、氨基吡啶衍生物。 長期應(yīng)用類固醇激素、苯妥英鈉或酰胺咪嗪。去甲腎上腺素、硫唑嘌、茶堿、氯化鈣等。
3. 配伍禁忌：當(dāng)羅庫溴銨加入含有下列藥物的液體時，存在著物理學(xué)上的配伍禁忌：兩性霉素、硫唑嘌呤、頭孢唑啉、鄰氯青霉素、地塞米松、地西泮、依諾昔酮、紅霉素、法莫替丁、速尿、加拉碘銨、琥珀酸鈉氫化可的松、胰島素、甲乙炔巴比妥、甲基強的松龍、琥珀酸鈉強的松龍、硫噴妥鈉、三甲氧芐氨嘧啶及萬古霉素。羅庫溴銨也與英脫利匹特有配伍禁忌。
【不良反應(yīng)】[3]
1. 最常發(fā)生的不良反應(yīng)(ADRs)包括注射部位疼痛/反應(yīng)，生命體征的改變和神經(jīng)肌肉阻滯作用的延長。上市后監(jiān)測期間最常報告的嚴重ADR是過敏和類過敏反應(yīng)以及相關(guān)的癥狀。臨床研究中，用異丙酚作為快速順序誘導(dǎo)麻醉時，16%的患者觀察到注射部位疼痛，用芬太尼與硫噴妥鈉快速順序誘導(dǎo)麻醉時，少于0.5%患者觀察到注射部位疼痛。
2. 類效應(yīng)過敏反應(yīng)盡管非常罕見，但已有包括愛可松在內(nèi)的神經(jīng)肌肉阻滯藥物產(chǎn)生嚴重過敏反應(yīng)的病例報道。
3. 藥物藥理作用延長，超過所需作用時間。這種作用會有不同的臨床表現(xiàn)，從骨骼肌無力到因長時間的深度骨骼肌麻痹而導(dǎo)致呼吸功能不全或呼吸暫停。
【注意事項】[3]
1. 由于愛可松可導(dǎo)致呼吸肌麻痹，必須對使用此藥的患者進行通氣支持，直至自主呼吸充分恢復(fù)。
2. 愛可松存在殘余箭毒化作用。為了預(yù)防由于殘余箭毒化作用導(dǎo)致的并發(fā)癥，推薦僅在患者完全從神經(jīng)肌肉阻滯作用中恢復(fù)后再拔管。也應(yīng)考慮到術(shù)后拔管以后其他可能導(dǎo)致殘余箭毒化作用的因素
3. 使用神經(jīng)肌肉阻滯藥物后可能出現(xiàn)過敏反應(yīng)。應(yīng)始終針對這種反應(yīng)采取預(yù)防措施注射部位和全身的組胺釋放。因此當(dāng)使用該類藥物時，應(yīng)時刻注意可能在注射部位發(fā)生瘙癢。
4. 通常在重癥監(jiān)護病房 (ICU) 內(nèi)長期使用神經(jīng)肌肉阻滯藥物后，會使麻痹和/或骨骼肌無力的時間延長。為了有助于避免可能出現(xiàn)的神經(jīng)肌肉阻滯延長和/或用藥過量，強烈建議在使用神經(jīng)肌肉阻滯藥物的整個過程中監(jiān)測神經(jīng)肌肉傳導(dǎo)情況。另外，患者還應(yīng)該在神經(jīng)肌肉阻滯過程中接受適當(dāng)?shù)逆?zhèn)痛和鎮(zhèn)靜劑治療。
5. 對駕駛和操作機械能力的影響：由于愛可松是作為全麻的輔助用藥，因此對于能走動的患者來說，全麻后應(yīng)采取常規(guī)的預(yù)防性措施。
6. 愛可松不應(yīng)與其他藥物混合使用。如果愛可松與其他藥物共用同一個輸液管，在使用愛可松和已被證實與愛可松存在配伍禁忌的藥物或配伍關(guān)系未確定的藥物時，充分沖洗輸液管非常重要，例如使用0.9%的NaCl。
【制備】[1][5]
方法1：以表雄酮(2)為起始原料與對甲苯磺酰氯反應(yīng)生成表雄酮對甲苯磺酸酯(3)，經(jīng)消去反應(yīng)得4 ；4 與溴化銅在甲醇中回流反應(yīng)得16α-溴代物5，在氯仿中用間氯過氧苯甲酸氧化得2α，α-環(huán)氧化物6，接著用吡咯烷取代16α-溴生成16β-吡咯烷取代物7 ；7 在甲醇中用硼氫化鈉還原17-羰基得2α，3 α-環(huán)氧-16β-(1-吡咯烷基)-5α-雄甾烷-17β-醇(8)，然后在含水的嗎啡啉中回流得2β-(4-嗎:基)-16β-(1-吡咯烷基)-5α-雄甾烷-3α，17 β-二醇(9)；室溫下用乙酸酐選擇性乙?；?7 β-羥基生成10 ；最后在二氯甲烷中用烯丙基溴烯丙基化得目標化合物1 。
方法2：以表雄酮為起始原料，經(jīng)消除、溴代、環(huán)氧化、吡咯烷基化、還原、
開環(huán)、乙酰化、烯丙基溴成季銨鹽共八步反應(yīng)合成了肌松藥羅庫溴銨。所得目標化合物經(jīng)元素分析、質(zhì)譜、氫:核磁共振確認，總收率達24. 77%。改進后的合成方法及工藝降低了成本、簡化了操作、提高了產(chǎn)率，更加適用于工業(yè)化生產(chǎn)。
【主要參考資料】
[1] 張永明, 郭佳, 熊濤, 趙滟萍, 丁聰, & 李宗桃. (2008). 羅庫溴銨的合成研究. 中國藥物化學(xué)雜志, (2008 年 06), 434-438.
[2] 古玲玲; 陳峰. 羅庫溴銨注射痛的預(yù)防研究進展. 山東醫(yī)藥, 2014, 54.11: 93-95.
[3] 注射液說明書
[4] 薛富善, 安剛, 廖旭, & 羅來葵. (1998). 羅庫溴銨的藥效動力學(xué)研究. 臨床麻醉學(xué)雜志, (3), 17-19.
[5] 顧菲; 張雪梅; 郭東東. 羅庫溴銨的合成工藝研究. 2011. PhD Thesis.