【背景介紹】[1]
生長抑素( SS) 是一個(gè)含14 個(gè)氨基酸的多肽類激素，1968年，在研究大鼠 下丘腦生長激素釋放因子時(shí)發(fā)現(xiàn)了一種能夠抑制生長激素釋放的物質(zhì)，并首次提出了下丘腦存在生長激素釋放抑制因子，1973年由Brazen等人從羊的下丘腦分離和提純了生長激素釋放抑制因子。這種多肽類激素在全身各器官均有分布，但在腦組織、胃腸和胰腺的含量較高。實(shí)驗(yàn)研究證實(shí) SS幾乎對機(jī)體所有的生理性內(nèi)外分泌反應(yīng)均有抑制作用，而且能廣泛抑制細(xì)胞增殖 活性。 研究陸續(xù)發(fā)現(xiàn) SS 能抑制胃和胰液的分泌、刺激粘液分泌、降低門靜脈壓力、松弛膽道口括約 肌( Oddi 括約肌)、刺激單核巨噬細(xì)胞系統(tǒng)而減輕內(nèi)毒素血癥、抑制血小板活化因子的釋放、直接或間接調(diào)節(jié)細(xì)胞因子鏈產(chǎn)生細(xì)胞保護(hù)作用等。故臨床廣泛用于消化道出血、食管靜脈曲張破裂出血、急性胰腺炎、腸瘺的治療及內(nèi)鏡下逆行胰膽管造影后并發(fā)癥的預(yù)防；其對多種神經(jīng)內(nèi)分泌瘤的生長及普通實(shí)體瘤的生長也有抑制作用。鑒于SS 廣泛的生理學(xué)作用且與諸多疾病的發(fā)生、發(fā)展及治療有著密切關(guān)系，其臨床應(yīng)用價(jià)值備受關(guān)注。
【概述】[2][3]
生長抑素(somastotatin，SST)是一種生長抑制激素，最初由Brazen等1973年從動物下丘腦中發(fā)現(xiàn)，主要有14和28個(gè)氨基酸兩種活性形式。它廣泛分布于中樞和外周神經(jīng)系統(tǒng)以及胃腸道內(nèi)，亦存在于大鼠和人的心臟中，在胃腸道粘膜內(nèi)，生長抑素由D細(xì)胞所釋放，其含量以胃竇和胃體部最高。生長抑素可抑制蛙皮素、α-脫氧葡萄糖等的分泌，降低腎素活性，產(chǎn)生降壓效應(yīng)；生長抑素對離體豚鼠心臟有負(fù)性肌力作用，在furosemide存在時(shí)它可以進(jìn)一步降低其心臟指數(shù)和動脈血壓；它可以通過調(diào)節(jié)消化道激素分泌，穩(wěn)定細(xì)胞膜，對其起到保護(hù)作用。此外，生長抑素對全部胃腸道的分泌均有抑制作用。
SST主要通過與其特定的受體SSTR結(jié)合而發(fā)揮作用，SSTR屬于G蛋白偶聯(lián)的細(xì)胞膜受體，由7個(gè)跨膜α-螺旋結(jié)構(gòu)、細(xì)胞外N-末端和組織內(nèi)C-末端片段及連接這些結(jié)構(gòu)的細(xì)胞內(nèi)外環(huán)構(gòu)成。腫瘤周圍靜脈有高密度SSTR的表達(dá)；在腫瘤轉(zhuǎn)移的淋巴結(jié)、骨、組織周圍靜脈有SSTR的存在。多種神經(jīng)內(nèi)分泌中SSTR表達(dá)在70%以上；肝細(xì)胞癌患者中肝臟中SSTR有過表達(dá)，肝癌SSTR的表達(dá)為46%，且與奧曲肽有高親和力。腫瘤周圍血管有SSTR分布，且越靠近腫瘤的血管SSTR表達(dá)密度越高；奧曲肽與位于腫瘤血管上的SSTR特異性結(jié)合，可引起腫瘤周邊血管強(qiáng)烈收縮，從而減少腫瘤血供，導(dǎo)致腫瘤局部缺血壞死。
另外，SST在雞絨毛膜尿囊膜模型中能明顯抑制血管生成；與SST結(jié)合后的SSTR可與腺苷酸環(huán)化酶負(fù)性結(jié)合降低細(xì)胞內(nèi)環(huán)磷酸腺苷(cAMP)的濃度，從而抑制腫瘤細(xì)胞的增殖；SST通過SSTR的介導(dǎo)激活酪氨酸磷酸化酶，調(diào)控MAPK活性，影響癌基因c-fos、c-myc、c-jun的轉(zhuǎn)錄，抑制DNA合成，使腫瘤細(xì)胞進(jìn)入靜止期；與SST結(jié)合后的SSTR2、SSTR5可通過抑制細(xì)胞外Ca2+內(nèi)流降低細(xì)胞內(nèi)Ca2+濃度，阻止腫瘤細(xì)胞增殖；SST通過抑制生長激素、胃泌素、胰島素樣生長因子等的釋放，降低其在循環(huán)中的濃度，阻斷其信號轉(zhuǎn)導(dǎo)而抑制腫瘤生長；SST與腫瘤周圍的SSTR結(jié)合后可引起腫瘤周圍血管收縮、抑制新生血管形成而致腫瘤壞死；SST通過提高網(wǎng)狀內(nèi)皮細(xì)胞系統(tǒng)活性而增強(qiáng)機(jī)體免疫功能而抑制腫瘤生長。
【藥品概況】
通用名稱：Somatostatin
英文名稱：Somatostatin
別名：生長抑素十四肽，施他寧，益達(dá)生，Stilamin，Etaxene
Cas No：51110-01-1
分子量：1637.89
分子式：C76H104N18O19S2
結(jié)構(gòu)式：
【結(jié)構(gòu)特征】[4]
生長抑素(SS)為環(huán)狀 14 肽，它的第 3 位和第 14 位半胱氨酸以二硫鍵連接，是 SS 最主要的一種生物活性物質(zhì)。其結(jié)構(gòu)為：H-A/ a-G/ a-cys-lys-Asn-P he-Trp。1978年 Hirschman 等認(rèn)為該環(huán)中僅7位~10 位的4個(gè)氨基酸具有生物活性，其他 10 個(gè)氨基酸主要起維持這4個(gè)氨基酸適當(dāng)結(jié)構(gòu)的作用。在豬、綿羊、 大鼠、小鼠、牛等許多種屬動物的腦、胰、胃腸道發(fā)現(xiàn)多種SS樣的肽，首次報(bào)道 SS存在不同結(jié)構(gòu)，并且這些肽多為大分子物質(zhì)。1980年又提取到一種 28 肽( SS28)，其結(jié)構(gòu)包括完整的SS14 結(jié)構(gòu)，但在 N-末端增加了14個(gè)氨基酸；在人單核細(xì)胞、樹突細(xì)胞、骨髓以及其他淋巴組織還表達(dá)一種 SOM 樣肽，稱為Cor tistatin( CST)。
【分布】[4]
生長抑素(SS) 的分布：
1.神經(jīng)系統(tǒng)
SS 在神經(jīng)系統(tǒng)中分布不均勻。研究估計(jì)，下丘腦SS占鼠腦內(nèi)SS的28 %，大腦皮質(zhì)占22 %，隔區(qū)和視前區(qū)占18%，丘腦占12%，腦干占11 %，中腦占 7 %。
2.消化系統(tǒng)
胰腺：鼠胰腺 D 細(xì)胞中含有 SS。D 細(xì)胞與位于胰腺周邊分泌糖原的A 細(xì)胞和胰島中央分泌胰島素的 B 細(xì)胞緊密接觸，有直接向 A、B 細(xì)胞釋放 SS 的旁分泌作用，同時(shí)A、B 及 D 細(xì)胞本身有SS 受體。
胃腸道：色譜分析表明，人體胃腸道 SS 90% 以上存在于上皮內(nèi)分泌細(xì)胞中，這種上皮細(xì)胞也稱為D細(xì)胞。其余SS則存在于肌層的神經(jīng)組織內(nèi)。胃、十二指腸中SS以 SS-14 為主，而胃腸道下段以 SS-28 居多。通過放射免疫法分 析測定，胃底和胃體含SS量占胃腸道組織的50 %，最高濃度在幽門區(qū)，其次為胃體、十二指腸等。胃腸道 D 細(xì)胞位于隱窩的深部，細(xì)胞表面有微絨毛伸入管壁，通過化學(xué)刺激調(diào)節(jié)SS的分泌。研究表明，胃腸道黏膜下叢和腸系膜叢還有內(nèi)源性SS分泌神經(jīng)元。
3.其他器官
研究發(fā)現(xiàn)，SS 還存在于人甲狀腺的濾泡旁細(xì)胞、胎盤和腎臟、腎上腺髓質(zhì)等部位。通過免疫反應(yīng)發(fā)現(xiàn)蟾蜍的膀胱上皮和腎遠(yuǎn)曲小管、集合管也有 SS 的分布，同時(shí)在輸卵管、胸腺、唾液腺、松果體也發(fā)現(xiàn)含 SS 的細(xì)胞。另有實(shí)驗(yàn)表明，鼠的胸腺中也有 SSRNA 表達(dá)。
4.生長抑素的受體類型及分布：
SS 的作用是通過膜上生長抑素受體(SSTR)介導(dǎo)。SSTR 通過G蛋白與腺苷酸環(huán)化酶( adenyl cyckase，A C)、鉀離子通道、鈣離子通道相偶聯(lián)，作用于細(xì)胞內(nèi)相應(yīng)的效應(yīng)系統(tǒng) 。后來研究還發(fā)現(xiàn)通過特異的SSTR，SS 還具有抑制細(xì)胞增生的作用。SSTR 結(jié)構(gòu)上是完整的糖蛋白，人、鼠的SSTR亞型各有5種，即 SSTR1~SSTR5。其中SSTR2又存在 SSTR2A 與SSTR2B兩中變異體，分別含有369 個(gè)和 356 個(gè)氨基酸殘基。根據(jù)他們對配基親和力的不同，又將 SSTR分為兩類：一類為SSTR1 與SSTR4 ，另一類為 SSTR2、SSTR3、SSTR5。多數(shù)SS 靶組織可同時(shí)表達(dá)復(fù)合型 SSTR 亞型，如SSTR3、4、5 主要分布在腦組織中。此外，SST R3在胰腺、SSTR4 在腎上腺、SSTR5 在肺和胰腺也有分布；SSTR1-2 在腦組織、甲狀腺、胃腸、肝、胰等均有不同程度的表達(dá)。另外，資料表明，人的所有主要淋巴器官包括胸腺、脾臟、淋巴結(jié)、扁桃體和腸道相關(guān)淋巴組織都有 SSTR分布。
【生理功能】[4]
SS的生理功能，主要包括激素調(diào)節(jié)、抑制細(xì)胞增殖、神經(jīng)遞質(zhì)釋放、神經(jīng)元點(diǎn)燃興奮性活動、抑制胃酸、胃泌素及胃蛋白酶的分泌、降低內(nèi)臟血流量和刺激黏液分泌等。注射 SS可阻斷因運(yùn)動、低血糖、精氨酸、戊巴比妥鈉和 L-多巴胺等刺激引起的 GH釋放。SS 也可抑制許多細(xì)胞因子的釋放，如干擾素-γ( IFN-γ)、TNF-α和 IL-2 ，特別是對小腸上皮淋巴細(xì)胞釋放因子具有顯著的影響
1.對腺垂體GH分泌的影響
動物GH的分泌具有節(jié)律性，下丘腦生長激素釋放激素(GRH)的脈沖式釋放形成 GH 分泌的峰值，而峰間谷段則由SS控制。近年來的研究結(jié)果表明，通過腦室注射GH可使血漿GH含量下降，原因是刺激下丘腦SS神經(jīng)元，結(jié)果提高GH的反饋調(diào)節(jié)機(jī)制。
2.對下丘腦-垂體-甲狀腺軸的影響
在下丘腦，SS可有效抑制促甲狀腺激素釋放激素(TRH)的釋放；在垂體，SS可抑制促甲狀腺激素(TSH) 細(xì)胞的功能，并抑制TRH對TSH細(xì)胞刺激作用；同時(shí)，TRH對垂體細(xì)胞的SS受體有雙向調(diào)節(jié)作用。甲狀腺激素也可通過刺激下丘腦SS神經(jīng)元抑制TRH和TSH細(xì)胞的功能，形成反饋調(diào)節(jié)機(jī)制。
3.對下丘腦-垂體-性腺軸的影響
不同階段的雄性大鼠，其SS含量不同。SS能調(diào)節(jié)生殖腺的發(fā)育，但此作用又受垂體和下丘腦的控制；體外培養(yǎng)表明，SS可抑制下丘腦促黃體素釋放激素(LHRH)的分泌，在垂體可抑制促黃體素(LH)細(xì)胞對LHRH的反應(yīng)。
【藥理作用】[5]
生長抑素是人工合成的環(huán)狀十四氨基酸肽，其與天然生長抑素在化學(xué)結(jié)構(gòu)和作用機(jī)理上完全相同。生理性生長抑素主要存在于下丘腦和胃腸道。
通過靜脈注射生長抑素可抑制生長激素、甲狀腺刺激激素、胰島素和胰高血糖素的分泌，并抑制胃酸的分泌。它還影響胃腸道的吸收及動力、內(nèi)臟血液和營養(yǎng)功能。
生長抑素可抑制胃泌素和胃酸及胃蛋白酶的分泌，從而治療上消化道出血，可以明顯減少內(nèi)臟器官的血流量，而又不引起體循環(huán)動脈血壓的顯著變化，因而在治療食道靜脈曲張出血方面有一定的價(jià)值。
生長抑素可減少胰腺的內(nèi)分泌和外分泌，用以預(yù)防和治療胰腺外科手術(shù)后并發(fā)癥。
生長抑素還可以抑制胰高血糖素的分泌，從而有效地治療糖尿病酮癥酸中毒。
【合成路線】 [6]
以連接在王樹脂的保護(hù)半胱氨酸為起始氨基酸，用王樹脂作為反應(yīng)載體，按固相合成的方法連接保護(hù)氨基酸，依次脫去Fmoc 保護(hù)，在固相合成反應(yīng)器中手工合成 14個(gè)氨基酸的多肽生長抑素，純度高達(dá) 70 %以上。
【藥代動力學(xué)[7]
以每小時(shí)75μg的速度靜滴本品，在15分鐘內(nèi)達(dá)血藥濃度高峰，為1250ng/L（健康人內(nèi)源性生長抑素血漿濃度一般僅在 175ng/L以下），代謝清除率約為 1L/min，半衰期為2.7分鐘。靜注血漿半衰期為1.1～3分鐘；肝臟病人，半衰期為1.2～4.8分鐘；慢性腎衰病人，半衰期為 2.6～4.9分鐘。本品在肝臟中通過肽鏈內(nèi)切酶和氨基肽酶的作用被代謝，主要經(jīng)腎臟排泄。
【適應(yīng)癥[5]
1. 用于嚴(yán)重急性食道靜脈曲張出血。
2. 用于嚴(yán)重急性胃或十二指腸潰瘍出血，或并發(fā)急性糜爛性胃炎或出血性胃炎。
3. 用于急性胰腺炎及胰腺手術(shù)后并發(fā)癥的防治。
4. 用于胰瘺、膽瘺和腸瘺的輔助治療。
5. 用于糖尿病酮癥酸中毒的輔助治療。
6. 用于肢端肥大癥、胃泌素瘤、胰島素瘤、血管活性腸肽瘤的治療。
【規(guī)格】[7]
注射劑： 250μg（相當(dāng)于270～330μg醋酸生長抑素）、750μg（相當(dāng)于810～ 990μg醋酸生長抑素）、3mg（3.24～3.92mg醋酸生長抑素）。每支附有2.9%氯化鈉注射用溶解液1ml
【用法用量】[5]
靜脈給藥，通過慢速沖擊注射（3～5分鐘）250μg或以250μg/h的速度連續(xù)靜脈滴注給藥\（一般用藥量為35μg/kg·h）。對于連續(xù)靜脈滴注給藥，須用本品3000μg配制能夠使用12小時(shí)的藥液（溶劑可為生理鹽水或5%葡萄糖注射液）。
1. 嚴(yán)重上消化道出血（包括食道靜脈曲張出血）：首先以250μg緩慢靜脈注射（用1ml生理鹽水配制）作為負(fù)荷量，而后立即以250μg/h的速度持續(xù)靜脈滴注。出血停止后（一般在12～24小時(shí)內(nèi)），繼續(xù)用藥48～72小時(shí)，以防再次出血。通常的治療時(shí)間是5日(120小時(shí))。
2. 胰瘺、膽瘺、腸瘺的輔助治療：持續(xù)靜脈滴注250μg/h，直到瘺管閉合后（2～20天），閉合后繼續(xù)用藥1～3天，而后逐漸停藥，以防反跳作用。這種治療可以用作全胃腸外營養(yǎng)的輔助措施。
3. 急性胰腺炎：應(yīng)盡早用藥。靜脈滴注250μg/h，連續(xù)用藥72～120小時(shí)。為預(yù)防手術(shù)患者發(fā)生外周和手術(shù)后的胰腺炎，以及防止內(nèi)鏡逆行胰膽管造影(ERCP)或括約肌成形術(shù)所引起的胰腺并發(fā)癥，應(yīng)于術(shù)前2～3小時(shí)開始用藥，連續(xù)靜脈滴注250μg/h至手術(shù)后24小時(shí)。
4. 胰腺炎手術(shù)后并發(fā)癥的防治：手術(shù)開始時(shí)靜脈滴注250μg/h，手術(shù)后持續(xù)5天。
5. 糖尿病酮癥酸中毒的輔助治療：以100～500μg/h的速度連續(xù)靜脈滴注，作為胰島素治療（10U沖擊后1～4.8U/h靜脈滴注）的輔助措施。一般在3小時(shí)之內(nèi)緩解酮癥酸中毒，4小時(shí)內(nèi)可以使血糖恢復(fù)正常。
【貯藏】[7]
在2～8℃密閉保存。
【不良反應(yīng)】[7]
可出現(xiàn)惡心、嘔吐，較少見眩暈、面部潮紅、腹痛、腹瀉和血糖輕微變化。國外不良反應(yīng)：出現(xiàn)惡心、嘔吐、腹痛、腹瀉和腹部痙攣性疼痛;在患者靜脈用藥期間出現(xiàn)白細(xì)胞增多；罕見于輸注本品時(shí)發(fā)生頭痛的報(bào)道；在用藥期間罕見出現(xiàn)心律失常，如室性期間收縮，正常人的血壓和脈搏有短暫升高，但在高血壓患者中，血壓反而降低;在治療期初期，可能引起短暫的血糖水平下降，有些非糖尿病患者用藥時(shí)出現(xiàn)糖耐量異常，在Ⅰ型糖尿病患者用藥期間胰島素需要下降，血糖控制改善。有發(fā)生危及生命的水潴留伴低鈉血癥的個(gè)案報(bào)道。皮膚有個(gè)案報(bào)道用藥20小時(shí)后出現(xiàn)紅皮病，停藥后消失；尚有停藥反應(yīng)，如出現(xiàn)生長激素和其他激素反跳性的分泌過多，在腸外瘺的患者中一旦停藥，漏出量會產(chǎn)生及跳效應(yīng)。
【藥物相互作用】[5][7]
1. 本品可延長環(huán)己烯巴比妥導(dǎo)致的睡眠時(shí)間，而且加劇戊烯四唑的作用，所以不應(yīng)與這類藥物或產(chǎn)生同樣作用的藥物同時(shí)使用。
2. 與戊四氮合用，可增強(qiáng)后者作用，不可合用。
3. 本品對阿片類鎮(zhèn)痛藥有拮抗作用，二者可用，可能會降低嗎啡的鎮(zhèn)痛作用。
4. 由于生長抑素與其他藥物的相互作用尚未明確，所以建議應(yīng)單獨(dú)給藥。
【注意事項(xiàng)】[5]
1. 由于本品抑制胰島素及胰高血糖素的分泌，在治療初期會導(dǎo)致血糖水平短暫的下降。
2. 胰島素依賴型糖尿病患者使用本品后，每隔3～4小時(shí)應(yīng)測試一次血糖濃度，同時(shí)給藥中盡可能避免用葡萄糖。必要的情況下應(yīng)同時(shí)使用胰島素。
3. 在連續(xù)給藥過程中，應(yīng)不間斷地注入，換藥間隔不超過3分鐘。有可能時(shí)，可通過輸液泵給藥。
【禁忌】[5]
1. 對本品過敏者禁用。
2. 孕婦及哺乳期婦女禁用。
【相關(guān)藥物簡介】[3][8]
奧曲肽
奧曲肽(octreotide)是個(gè)人工合成的SST的類似物(SSTA)，它保留了天然SST的功能氨基酸序列。研究發(fā)現(xiàn)，奧曲肽聯(lián)合內(nèi)皮細(xì)胞生長因子可誘導(dǎo)血管生長抑制;奧曲肽可通過降低胃癌細(xì)胞VEGF表達(dá)而抑制胃癌的侵襲和轉(zhuǎn)移；用奧曲肽治療結(jié)腸癌肝轉(zhuǎn)移，患者疼痛、疲勞等癥狀明顯緩解，生活質(zhì)量明顯提高，肝轉(zhuǎn)移病灶穩(wěn)定且無新病灶出現(xiàn)。
奧曲肽可抑制生長激素、促甲狀腺激素、胃腸道和胰腺內(nèi)分泌激素的病理性分泌過；可選擇性地減少門靜脈及其側(cè)枝循環(huán)血流量和壓力；降低食管胃底靜脈的壓力；抑制胰高糖素的分泌和拮抗胰高糖素對內(nèi)臟血管的擴(kuò)張作用，而對全身血液動力學(xué)影響小；可抑制膽囊的排空，抑制膽囊收縮素，促胰液素的分泌，減少胰酶的損傷作用；對Oddi括約肌具有松弛作用，有利于胰液的排泄；可抑制胃酸-胃蛋白酶和胃泌素的分泌，可改善胃粘膜血液供應(yīng)；本品可抑制胃腸蠕動。用于門脈高壓所致的食管及胃底靜脈破壞出血；應(yīng)激性潰瘍及消化性潰瘍所致出血；預(yù)防和治療急性胰腺炎及其并發(fā)癥；治療胰瘺和胃腸道瘺管，以及其他突眼性甲狀腺腫、肢端肥癥、特發(fā)性假性腸梗阻。
【主要參考資料】
[1] 趙洪禮等. 生長抑素臨床應(yīng)用研究進(jìn)展.齊魯藥事.2009,28(7):416-419.
[2] 廖子君,雷光焰 主編.腫瘤轉(zhuǎn)移學(xué).西安：陜西科學(xué)技術(shù)出版社.2007.
[3] 郭松鐸,陶月玉,林尚楠 主編.心臟病學(xué)詞典.北京：中國醫(yī)藥科技出版社.1998.
[4] 江青東. 生長抑素及其受體的研究進(jìn)展. 動物醫(yī)學(xué)進(jìn)展. 2005,26(6):25-28.
[5] 陳吉生 主編.新編臨床藥物學(xué).北京：中國中醫(yī)藥出版社.2013.
[6] 劉華等. 王樹脂固相法人工合成生長抑素.貴陽醫(yī)學(xué)院學(xué)報(bào). 2010,35(5):481-482,486.
[7] 任娟清 主編.實(shí)用藥物手冊.濟(jì)南：山東科學(xué)技術(shù)出版社.2012.
[8] 奧曲肽注射液說明書.