【概述】

卡鉑 (cisdiammine-1, 10-cyclobutane dicarboxylate platinumⅡ, CBDCA, JM-8) 又名碳鉑?？ㄣK是順鉑的衍生物, 屬第二代鉑類復(fù)合物,由于其抗腫瘤作用較強(qiáng),而消化道反應(yīng)及腎毒性較低,因而得到廣泛應(yīng)用?？ㄣK作為一種細(xì)胞周期時(shí)相的非特異性藥物與烷化劑的作用類似, 卡鉑分子內(nèi)的鉑與DNA的相鄰鳥嘌呤基團(tuán)結(jié)合而產(chǎn)生的鏈間和鏈內(nèi)的交聯(lián), 通過破壞DNA使腫瘤細(xì)胞無法進(jìn)行自我復(fù)制而抑制了腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)。臨床上卡鉑對(duì)卵巢癌、小細(xì)胞肺癌、睪丸腫瘤及惡性淋巴瘤療效顯著。

【理化性質(zhì)】

固態(tài)卡鉑為白色結(jié)晶粉末，微溶于水，不溶于乙醇等有機(jī)溶劑。溫度高于120℃時(shí)外觀逐漸變色，分解溫度247℃~258℃。固態(tài)卡鉑對(duì)光較穩(wěn)定，在水溶液中不穩(wěn)定，易發(fā)生降解，降解產(chǎn)物有二水二氨合鉑，紫外光照射加速其降解。卡鉑在5%葡萄糖中穩(wěn)定，但在0.9%氯化鈉溶液中不穩(wěn)定，故應(yīng)避光并使用不含氯的溶液溶解卡鉑?？ㄣK與鋁可產(chǎn)生黑色沉淀，不宜直接接觸。卡鉑在5%葡萄糖或0.45%的氯化鈉溶液中,前6h是穩(wěn)定的,但在25℃ 24h損失2%;在0.9%氯化鈉溶液中24h損失5%,在37℃溫度下24h則損失10%。故應(yīng)避光并使用不含氯的溶液溶解卡鉑?？ㄣK與鋁可產(chǎn)生黑色沉淀,不宜直接接觸。

【作用機(jī)制】

卡鉑的作用機(jī)理和順鉑相似，是金屬配位劑，作用靶點(diǎn)是增殖細(xì)胞的DNA，有類似烷化劑雙功能基團(tuán)的作用，可以和細(xì)胞內(nèi)的堿基結(jié)合，使DNA分子鏈內(nèi)和鏈間交叉鍵聯(lián)，改變了DNA的化學(xué)結(jié)構(gòu)，從而影響細(xì)胞復(fù)制，作用機(jī)制見圖1。它與烷化劑作用相似，使腫瘤生長(zhǎng)受到抑制，故屬時(shí)相周期非特異性的抗癌藥。高濃度時(shí)也抑制RNA及蛋白質(zhì)的合成。

圖1為卡鉑作用機(jī)制

【藥理作用】

卡鉑的藥理作用機(jī)理和順鉑相似,是金屬配位劑,它與DNA配位結(jié)合生成交叉鏈,這種加合物由于改變了DNA的化學(xué)結(jié)構(gòu),從而影響細(xì)胞復(fù)制。它與烷化劑作用相似,使腫瘤生長(zhǎng)受到抑制,故屬時(shí)相周期非特異性的抗癌藥。體內(nèi)、外試驗(yàn)證實(shí)卡鉑對(duì)動(dòng)物移植腫瘤S180、W256抑制作用顯著。對(duì)體外傳代細(xì)胞系HL-60細(xì)胞殺傷作用明顯,且有量效關(guān)系。

【藥代動(dòng)力學(xué)】

卡鉑在體內(nèi)與血漿蛋白結(jié)合較少，呈二室開放模型，主要經(jīng)腎臟排泄?？ㄣK在人血漿中半衰期較長(zhǎng)，t1/2α為1.1h~2h，t1/2β為2.6h~5.9h。給予病人靜脈滴注20~520mg/m2/小時(shí)，24小時(shí)尿中排出鉑67%（63%~73%）。

【毒副作用】

(1)卡鉑對(duì)骨髓造血功能的影響:白細(xì)胞與血小板的減少程度與卡鉑劑量的大小呈正相關(guān),一般在用藥后21天白細(xì)胞與血小板減少到最低水平,但是這種骨髓抑制作用通?？梢栽谟盟幒?0天左右自行恢復(fù),粒細(xì)胞降到最低點(diǎn)的時(shí)間一般是發(fā)生在用藥后21天到28天,通常能夠在用藥后35天左右恢復(fù)正常。

(2)卡鉑對(duì)腎臟功能的損害:卡鉑在經(jīng)腎臟排泄的過程中可引起腎功能的損害。

(3)卡鉑對(duì)視覺的影響:注射卡鉑可導(dǎo)致的視力模糊。

(4)卡鉑對(duì)聽覺的影響:卡鉑可引起高頻耳鳴和高頻聽力的喪失。

(5)卡鉑對(duì)周圍神經(jīng)的影響:卡鉑的毒性作用可使患者產(chǎn)生指趾端麻木或麻刺感覺。

(6)注射卡鉑后數(shù)分鐘有時(shí)可能誘發(fā)皮疹、搔癢或喘咳等過敏反應(yīng)。

(7)卡鉑的其它常見副作用還包括注射部位疼痛,粘膜炎或口腔粘膜糜爛,食欲減退,惡心嘔吐,便秘或腹瀉,脫發(fā),頭暈等。

(8)個(gè)別患者在注射卡鉑后出現(xiàn)肝功能異常。

(9)卡鉑可通過血-胎盤屏障,因而具有嚴(yán)重的胚胎毒性。我們?cè)谝慌孪炔恢沂笠呀?jīng)懷孕的卡鉑耳中毒實(shí)驗(yàn)中,意外發(fā)現(xiàn)過后出生的新生灰鼠耳蝸中內(nèi)毛細(xì)胞亦出現(xiàn)嚴(yán)重的破壞,說明卡鉑不僅可以穿越胎盤屏障,而且可以穿越胎兒的血-迷路屏障。

(10)卡鉑具有潛在的致突變效應(yīng),但卡鉑是否有可能經(jīng)乳汁排泄目前尚未肯定。為了避免或減輕卡鉑的諸多毒副作用,在患者應(yīng)用卡鉑前,應(yīng)該預(yù)先檢查血象及肝腎功能,如果發(fā)現(xiàn)患者同時(shí)患有帶狀皰疹,或者合并感染,或者肝腎功能不全,則應(yīng)該考慮緩用或者慎用卡鉑。在應(yīng)用卡鉑治療期間則應(yīng)該每周至少檢查一次血象和血清中鈣、鎂、鉀、鈉的含量,同時(shí)監(jiān)測(cè)血尿素氮和血清肌酐等腎功能指標(biāo),聽覺系統(tǒng)和神經(jīng)系統(tǒng)也應(yīng)該納入常規(guī)檢查范圍。懷孕患者有必要在應(yīng)用卡鉑前終止妊娠。哺乳期婦女是否有必要在應(yīng)用卡鉑期間停止哺乳還應(yīng)慎重考慮。

【臨床療效】

卡鉑可作為非小細(xì)胞肺癌、肝胚細(xì)胞瘤等5種癌癥的首選治療藥物（聯(lián)合用藥），還可作為膀胱癌、子宮頸癌等8種癌癥的次選治療藥物。 卡鉑聯(lián)合化療臨床研究表明：卡鉑對(duì)卵巢癌、小細(xì)胞肺癌、睪丸腫瘤及惡性淋巴瘤療效顯著，有效率分別為 92.3%、59.1%、60.0%和87.5%。另外，我國在使用卡鉑治療食道癌、頭頸部癌和胃癌方面也有許多成功的經(jīng)驗(yàn)。

【主要參考資料】

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