背景及概述[1]
酮酯即[(3R)-3-羥基丁基](3R)-3-羥基丁酸酯，可作為醫(yī)藥合成中間體，可由(3R)-3-羥基丁酸甲酯和叔丁基二甲基氯硅烷作為起始物料通過五步反應(yīng)制備得到。
制備[1]
步驟1：在0℃下，向(3R)-3-羥基丁酸甲酯(10g)在CH2Cl2(400mL)中的溶液添加咪唑(23.05g)和叔丁基二甲基氯硅烷(25.52g)，并且將混合物在15℃下攪拌12h。添加水(100mL)并且將混合物用CH2Cl2(50mL)萃取3次。將有機(jī)層用鹽水(30mL)洗滌3次，經(jīng)Na2SO4干燥，過濾并且濃縮。將殘余物通過柱層析(SiO2，石油醚/乙酸乙酯梯度)純化，以給出呈無色油狀物的(3R)-3-[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基丁酸甲酯(16g，產(chǎn)率73％)。
步驟2：向LiOH.H2O(2.71g)在THF(60mL)和H2O(40mL)中的溶液添加(3R)-3-[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基丁酸甲酯(5g)在THF(15mL)中的溶液，并且將混合物在15℃下攪拌12h。將混合物減壓濃縮。將殘余物用CH2Cl2(20mL)稀釋，用0.5MHCl(20mL)洗滌2次，然后用鹽水(10mL)洗滌3次，經(jīng)Na2SO4干燥，過濾并濃縮，以給出呈無色油狀物的(3R)-3-[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基丁酸(4.7g)，將其不經(jīng)進(jìn)一步純化即使用。
步驟3：在-30℃下，向LiAlH4(1.63g)在THF(100mL)中的溶液添加(3R)-3-[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基丁酸甲酯(10g)，并且在相同溫度下攪拌1h。將反應(yīng)在-30℃下通過添加H2O(2mL)淬滅。然后向混合物中添加10％NaOH水溶液(2mL)和H2O(6mL)。將混合物用CH2Cl2(50mL)萃取三次，經(jīng)Na2SO4干燥，過濾并濃縮。將殘余物通過柱層析(SiO2，乙酸乙酯)純化，以給出呈無色油狀物的(3R)-3-[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基丁-1-醇(3g)。
步驟4：在15℃下，向(3R)-3-[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基丁-1-醇(3g)、N，N’-二環(huán)己基碳二亞胺(5.45g)和4-二甲基氨基吡啶(0.538g)在CH2Cl2(30mL)中的溶液添加(3R)-3-[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基丁酸(3.6g)，并且然后攪拌12h。將反應(yīng)混合物過濾并且濃縮。將殘余物通過柱層析(SiO2，石油醚/乙酸乙酯梯度)純化，以給出呈無色油狀物的[(3R)-3-[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基丁基](3R)-3-[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基丁酸酯(2.4g，產(chǎn)率32.3％)。
步驟5：向[(3R)-3-[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基丁基](3R)-3-的溶液[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基丁酸酯(2.4g)在THF(20mL)中的溶液添加吡啶氫氟化物(2.64g)，并且將混合物在15℃下攪拌12h。將反應(yīng)混合物與另一批次合并，過濾并濃縮。將殘余物通過柱層析(SiO2，石油醚/乙酸乙酯梯度)純化，以給出呈無色油狀物的[(3R)-3-羥基丁基](3R)-3-羥基丁酸酯(0.900g)。
參考文獻(xiàn)
[1] CN110869024 - 多生物劑及其使用方法