【背景及概述】^[1][2][3]

富馬酸盧帕他定(FR，Rupatadine Fumarate)化學(xué)名為8-氯-6,11-二氫-11-[1-[(5-甲基-3-吡啶)甲基]-4-哌啶基]-5H-苯并環(huán)庚烷并[1,2-b]吡啶富馬酸鹽。它由西班牙Uriach制藥公司成功研制，于2003年首次在西班牙上市。它是新一代三環(huán)類抗組胺類藥物，具有抗組胺和拮抗血小板活化因子(PAF)的雙重作用。也是目前唯一上市的既具有抗組胺作用又有拮抗PAF活性的強(qiáng)力、高效抗過敏藥。該藥能選擇性阻滯H1 受體，對5-羥色胺、乙酰膽堿、前列腺素F2、白三烯D4 僅有很弱的阻滯作用，尚能與血小板活化因子受體非競爭性結(jié)合，可抑制致敏細(xì)胞脫顆粒，其優(yōu)點(diǎn)是沒有心血管毒性和潛在的致心律不齊作用，且無中樞鎮(zhèn)靜作用。由于其具有作用機(jī)制明確、生物利用度好、療效穩(wěn)定等優(yōu)點(diǎn)和良好的安全治療窗，吸引了眾多醫(yī)藥界人士對其合成方法展開改進(jìn)研究。盧帕他定具有拮抗組胺H1受體和PAF 受體的雙重作用，可在炎癥發(fā)生的不同環(huán)節(jié)抑制變態(tài)反應(yīng)，且服用方便，服用次數(shù)少，不良反應(yīng)發(fā)生率低，無嚴(yán)重不良反應(yīng)，這使其在治療過敏性炎癥性疾病中處于較優(yōu)勢的地位。盡管目前盧帕他定的批準(zhǔn)適應(yīng)癥為季節(jié)性和常年性變應(yīng)性鼻炎，但該藥的作用機(jī)制決定了其能松弛支氣管，減輕支氣管和皮膚的敏感性，對其他過敏性疾病的治療前景也很廣闊。同時，盧帕他定的研制成功與上市也為其他更多的雙重或多重抗變態(tài)反應(yīng)藥物提供依據(jù)。

【適應(yīng)癥】^[4]

富馬酸盧帕他定用于成年人和青少年(大于12歲)過敏性鼻炎和蕁麻疹的對癥治療。

【規(guī)格】^[4]

片劑：10mgx3片/盒

【用法用量】^[4]

口服，成年和青少年(12歲以上)推薦劑量為10mg(1片)，每日一次，飯前或飯后服用。

【藥理作用及作用機(jī)制】 ^[2]

富馬酸盧帕他定為選擇性組胺H1受體反相激動劑和PAF 拮抗劑。在小鼠、大鼠、豚鼠、兔和狗的動物實(shí)驗(yàn)中，該藥顯示出很強(qiáng)的抗組胺作用和PAF受體阻斷作用。利用豚鼠的回腸功能驗(yàn)比較了盧帕他定和其他抗組胺藥的活性，結(jié)果表明盧帕他定抗組胺活性較特非那定、氯雷他定、西替利嗪、羥嗪、苯海拉明更強(qiáng)，與地氯雷他定相當(dāng)。在健康人群中進(jìn)行的單劑量擴(kuò)大試驗(yàn)中，10 mg 盧帕他定可抑制PAF 誘導(dǎo)的紅斑，平均抑制率為41%，20 mg 為56%。此外，本品對肥大細(xì)胞脫顆粒、中性粒細(xì)胞和嗜酸細(xì)胞移動以及細(xì)胞因子釋放均具有抑制作用。

【藥代動力學(xué)】^[2]

1. 吸收：富馬酸盧帕他定口服吸收迅速，血漿濃度達(dá)峰時間( Tmax)為0.75～1.00 h。10 mg 單次及多次給藥，血藥峰濃度( Cmax) 分別為2.2 和2.0 ng·mL^-1。單劑量給藥藥效在給藥后4 h，藥效可持續(xù)24 h。健康志愿者的半衰期約為6 h，范圍4.3～14.3 h。劑量范圍在10～40 mg 時，血漿濃度-時間曲線的AUC 和Cmax與劑量成比例，隨給藥劑量的增大而增大，但清除率和消除半衰期保持不變，顯示其線性藥動學(xué)特征。

2. 代謝：研究表明，富馬酸盧帕他定在體內(nèi)主要通過CYP3A4代謝，未發(fā)現(xiàn)CYP3A4 基因多態(tài)性對代謝產(chǎn)生影響。盧帕他定的生物轉(zhuǎn)化途徑為不同的氧化過程，即吡啶的甲基基團(tuán)氧化為羧酸，三環(huán)系統(tǒng)上的3，5和6 位羥化，哌啶的氮原子N-脫烷基作用，部分與葡萄糖醛酸結(jié)合。部分代謝物如地氯雷他定及3-羥基地氯雷他定亦具有抗組胺作用，可能部分參與藥效及延長藥效時間過程。

3. 排泄：富馬酸盧帕他定排泄遵循雙指數(shù)模型，消除半衰期為5.9 h。在一項(xiàng)健康志愿者口服本品(14C-rupatadine，40 mg) 的排泄試驗(yàn)中，7d 后共有34.6% 排泄至尿中，60.9%隨糞便排泄，膽汁排泄是本品消除的最重要的途徑。由于本品存在明顯的首關(guān)效應(yīng)，尿和糞便中的原型活性物質(zhì)濃度很低。

【不良反應(yīng)】^[4]

臨床研究中，2025 人服用了富馬酸盧帕他定10mg，其中120 人服用了一年以上，常見的不良反應(yīng)有嗜睡（9.5%）、頭痛（6.9%）、疲乏（3.2%）。

【聯(lián)合用藥】^[2]

研究表明CYP3A4 抑制劑如酮康唑可影響盧帕他定的代謝，抑制其首關(guān)效應(yīng)和代謝，從而增加盧帕他定血藥濃度，但心電圖和實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)并無異常。故不推薦盧帕他定和CYP3A4 抑制藥，如酮康唑、大環(huán)內(nèi)酯類藥物等聯(lián)合用藥。大環(huán)內(nèi)酯類抗生素如紅霉素、阿奇霉素、克拉霉素、醋竹桃霉素及竹桃霉素都是CYP3A4 酶的抑制劑，與CYP 酶家族的抑制劑合用通常會改變藥動學(xué)參數(shù)，如，使Cmax，ss，Cmin，ss，AUC0～∞增加，CL 下降。研究表明，盧帕他定與阿奇霉素合并用藥后，測得體內(nèi)盧帕他定及其代謝產(chǎn)物地氯雷他定及3 羥基地氯雷他定的AUC0 ～∞，Cmax，ss都有所增加，與單獨(dú)服用盧帕他定時有明顯的差異。但這些參數(shù)的改變不具有臨床意義。兩種藥物的聯(lián)合應(yīng)用對盧帕他定的CLss/F，VZ/FAUC0～∞影響不大。此外，參與藥物轉(zhuǎn)運(yùn)的外排轉(zhuǎn)運(yùn)體p-gp 將藥物從細(xì)胞內(nèi)泵至出細(xì)胞外的功能對藥物的吸收也會產(chǎn)生一定的影響。

【特殊人群用藥】^[4]

老年：老年患者應(yīng)慎用本品。

兒童：由于氣管安全性和有效性的數(shù)據(jù)，本品不推薦用于12歲以下兒童。

腎或肝功能不全患者：由于沒有腎或肝功能不全患者的臨床應(yīng)用經(jīng)驗(yàn)，目前不推薦這些患者使用。

【合成】^[1][5]

方法1：以5-甲基煙酸(3)為起始原料，先酯化反應(yīng)得到5-甲基煙酸甲酯(4)，然后還原得到5-甲基-3-吡啶甲醇(5)，經(jīng)氯代后繼續(xù)與地氯雷他定烷基化得到盧帕他定(2)，最后與富馬酸成鹽得到目標(biāo)產(chǎn)物富馬酸盧帕他定(1)：

方法2：以3,5-二甲基吡啶為起始原料，用NBS 溴化后直接與藥用級的地氯雷他定(FR-3)縮合，完成盧帕他定(FR-4)的合成：

【主要參考資料】

[1] 張麗君; 陳海鵬. 富馬酸盧帕他定的合成方法. 廣東化工, 2016, 43.24: 49-50.

[2] 楊婧芝; 熊玉卿. 抗變態(tài)反應(yīng)藥物富馬酸盧帕他定的藥理及臨床評價. 中國新藥雜志, 2011, 20.20: 1937-1940.

[3] 王建平, 郝光濤, 顏耀東, & 劉澤源. (2010). 富馬酸盧帕他定片的人體藥動學(xué)研究. 中國藥學(xué)雜志, (10), 768-771.

[4] 富馬酸盧帕他定片說明書

[5] 李六林; 陳黎; 盛榮. 富馬酸盧帕他定的合成. 中國現(xiàn)代應(yīng)用藥學(xué), 2014, 31.12: 1481-1483.