背景及概述^[1-4]

達(dá)諾司他，研發(fā)代號NVP-LAQ824，是一種有效的HDAC抑制劑，同時可抑制HDAC1的活性，主要用于癌癥研究。在體外，達(dá)諾司他激活p21啟動子，AC50為0.30μM。 達(dá)諾司他抑制腫瘤細(xì)胞（H1299，HCT116）的生長，IC50分別為150和10 nM。達(dá)諾司他還顯示出對兩種前列腺癌細(xì)胞系（DU145和PC3）和乳腺癌系（MDA435）的抑制活性，IC50分別為18、23、39 nM。達(dá)諾司他連續(xù)暴露72 h在HCT116細(xì)胞中產(chǎn)生的LD90為0.09 M，在A549細(xì)胞中產(chǎn)生的LD90為0.47M。 達(dá)諾司他處理NDHF細(xì)胞不僅會導(dǎo)致預(yù)期的G1-S生長停滯，而且還會顯著減少S期細(xì)胞以及G2-M檢查點的細(xì)胞蓄積。達(dá)諾司他誘導(dǎo)人腫瘤細(xì)胞凋亡死亡。達(dá)諾司他增加組蛋白H3和H4的乙?；?。達(dá)諾司他抑制HDAC1的IC50為9 nM。達(dá)諾司他（10和20 nM）抑制表達(dá)AML融合蛋白的32D細(xì)胞的增殖。達(dá)諾司他會損害白血病干細(xì)胞的短期植入潛能。達(dá)諾司他會耗盡鼠AML1 / ETO和PLZF /RARα陽性HSC的體外自我更新潛能。

制備方法^[1]

將（2E）-3- [4-[[[[2-（1H-吲哚-3-基）乙基]氨基]甲基]苯基] -2-丙酸甲酯（20.00 g，59.81 mmol），β-溴乙醇（21.5 mL，37.9 g，303 mmol）和K₂CO₃在MeCN中的的混合物在60°C加熱18 h，冷卻，過濾，蒸發(fā)濾液。 殘余物通過快速色譜法純化，得到（2E）-3- [4-（[（（2-羥乙基）-[2-（1Hindol-3-基）乙基]氨基]甲基）苯基] -2-丙酸甲基酯（13.97 g，62％）：m/z 379（MH+）。按照方法C，酯（13.90 g，36.73 mmol）轉(zhuǎn)化為異羥肟酸酯并用1當(dāng)量的乳酸處理后得到達(dá)諾司他的乳酸鹽（7.44 g，53％）。方法C:在0℃下，向甲酯在MeOH或EtOH中的溶液中加入HONH₂（50％水溶液，10-15當(dāng)量），然后加入1M NaOH（7-10當(dāng)量）。將混合物在0℃下攪拌2-4小時，溫?zé)嶂潦覝兀嚢柚钡椒磻?yīng)完成（TLC）。用1 M HCl酸化至pH 7-8（pH試紙）導(dǎo)致產(chǎn)品沉淀。過濾沉淀，通過RPHPLC分析，并在必要時通過制備RPHPLC純化。

參考文獻(xiàn)

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