背景及概述[1]
維生素E琥珀酸酯(VitaminESuccinate，VES)是維生素E的衍生物，一些研究表明VES可將腫瘤細胞周期阻斷在G1期和促進腫瘤細胞分化、抑制腫瘤細胞DNA合成、增加轉(zhuǎn)移生長因子β(TGF-β)的分泌與活化并使TGF-βII型受體表達增強，還可誘導腫瘤細胞凋亡。
在國外試驗研究中已證明，VES發(fā)揮抗增生作用的腫瘤細胞包括鼠類和人類的神經(jīng)母細胞瘤、大鼠神經(jīng)膠質(zhì)瘤、鼠類B-16黑色素瘤、人類前列腺癌、鳥類淋巴細胞瘤、人類早幼粒細胞白血病、人類乳腺癌、人類B淋巴細胞瘤、鼠類EL4T淋巴細胞瘤等惡性細胞，VES對腫瘤生長的抑制在整體試驗中也得到證實，在地鼠頰部上皮癌動物模型中，腫瘤局部注射VES(4周)可引起腫瘤的消退。更令人振奮的是VES對正常細胞卻沒有毒性，亦無生長抑制作用，這更表明了VES的應用前景。
制備[1]
采用的各成份配比是(重量比)：維生素E1份，琥珀酸酐0.25份在20份的三乙醇銨中，溫度為40℃的條件下反應3小時即可制得維生素E琥珀酸酯(VES)+H2O。
生物活性研究[2-4]
楊睿等人探究了維生素E琥珀酸酯聯(lián)合化療藥物對乳腺癌增殖的抑制作用。方法：將人乳腺癌細胞株Bcap-37置于培養(yǎng)基中培養(yǎng),分別加入維生素E琥珀酸酯、環(huán)磷酰胺及絲裂霉素,作用24h、36h后觀察Bcap-37的生長狀況。并設置一組不加任何藥物的含人乳腺癌細胞株Bcap-37的培養(yǎng)基作為對照組。使用儀器檢測癌細胞的增殖,分析細胞周期,檢測細胞表面Fas表達。結(jié)果VES與化療藥物聯(lián)合使用對乳腺癌細胞的生長抑制作用明顯增強,分別為76.70%、90.14%;64.13%、80.88%。與使用單一藥物相比,明顯增強,具有統(tǒng)計學意義,P<0.05。VES與化療藥物MMC、CTX聯(lián)合使用時,Bcap-37細胞的凋亡率在24h內(nèi)分別提高到4.8%、39.6%。經(jīng)VES與化療藥物MMC、CTX聯(lián)合處理后,Bcap-37細胞的平均熒光強度和陽性率分別為:22.0、100%;18.7、100%。結(jié)論：維生素E琥珀酸酯聯(lián)合化療藥物對乳腺癌增殖有顯著的抑制作用。
于靜等人探討了維生素E琥珀酸酯（vitaminEsuccinate,VES）對HER-2過表達乳腺癌細胞的生長抑制和誘導凋亡作用。方法:MTT法測定VES對乳腺癌MDA-MB-231和MDA-MB-453細胞增殖的抑制作用,應用Westernblot法篩選HER-2過表達乳腺癌細胞系,同時檢測VES處理后GSK-3、NF-κBp65、caspase9蛋白在乳腺癌MDA-MB-231和MDA-MB-453細胞中的表達水平,劃痕實驗與侵襲實驗觀察VES對乳腺癌細胞體外遷移能力的影響,流式細胞術檢測VES對乳腺癌細胞凋亡的作用。結(jié)果:VES處理后GSK-3、NF-κBp65、caspase9蛋白在乳腺癌MDA-MB-453細胞中的表達明顯高于在乳腺癌MDA-MB-231細胞中的表達,VES作用于HER-2低表達乳腺癌細胞使其遷移及侵襲能力明顯增強,卻能夠抑制HER-2高表達乳腺癌細胞的遷移及侵襲。VES以直接殺傷方式作用MDA-MB-231細胞,而對MDA-MB-453則以誘導細胞凋亡方式殺傷,VES使HER-2高表達乳腺癌MDA-MB-453細胞發(fā)生G1/G0期阻滯。結(jié)論:VES促進乳腺癌細胞凋亡是通過影響多條信號傳導途徑完成的,VES作用于不同HER-2表達乳腺癌細胞其遷移及侵襲能力明顯不同,其機制與細胞表面蛋白表達有關。
黃曉莉等人探討了維生素E琥珀酸酯(VES)對人胃癌細胞未折疊蛋白反應的影響。方法:采用Westernblot法分析VES不同劑量(0、5、10和20μg/mL)處理人胃癌SGC-7901細胞24h和20μg/mLVES處理SGC-7901細胞不同時間(0、6、12、18和24h)對內(nèi)質(zhì)網(wǎng)膜上的跨膜蛋白PKR樣內(nèi)質(zhì)網(wǎng)蛋白激酶(PERK)磷酸化和活化轉(zhuǎn)錄因子6(ATF6)活化的影響;采用RT-PCR法檢測VES不同劑量(0、5、10和20μg/mL)處理SGC-7901細胞24h和20μg/mLVES處理SGC-7901細胞不同時間(0、3、6、9、12、15、18和24h)對活化轉(zhuǎn)錄因子4(ATF4)mRNA表達和X盒結(jié)合蛋白1(XBP1)mRNA剪切的影響。結(jié)果:在翻譯水平上VES對磷酸化PERK的誘導作用具有時間依賴關系,與陰性對照組比較,10μg/mLVES的誘導作用最強(P<0.05);在翻譯水平上VES對ATF6活化片段的誘導作用具有時間依賴關系和劑量依賴關系;在轉(zhuǎn)錄水平上,隨著作用時間的延長,VES對ATF4mRNA的誘導作用也不斷增強,18h達到高峰,而XBP1mRNA從VES作用6h即開始出現(xiàn)剪切。結(jié)論:VES誘導人胃癌SGC-7901細胞發(fā)生內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應激過程中,未折疊蛋白反應相關信號分子被活化。
參考文獻
[1][中國發(fā)明,中國發(fā)明授權(quán)]CN01106140.5維生素E琥珀酸酯注射液的生產(chǎn)工藝【公開】/維生素E琥珀酸酯的合成工藝【授權(quán)】
[2]楊睿,時冉冉.維生素E琥珀酸酯聯(lián)合化療藥物對乳腺癌增殖的抑制作用[J].智慧健康,2019,5(11):11-12+15.
[3]于靜,姜秋穎.維生素E琥珀酸酯誘導HER-2過表達乳腺癌細胞凋亡機制的研究[J].現(xiàn)代腫瘤醫(yī)學,2019,27(02):196-201.
[4]黃曉莉,吳坤,趙莎莎.維生素E琥珀酸酯誘導人胃癌細胞發(fā)生未折疊蛋白反應的研究[J].癌變·畸變·突變,2017,29(04):256-259+265.