背景與概述[1]
間甲氧基苯丙酮是用于生產(chǎn)藥物他噴他多的關(guān)鍵中間體。他噴他多是一種新穎的作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)的口服止痛藥物，它有兩種作用機(jī)制：一種是作用于阿片μ2受體，通過改善疼痛感覺和情感因素，抑制疼痛在脊髓中的傳遞，從而影響和控制感知疼痛的大腦皮層部位的活動(dòng)；另一種是對(duì)去甲腎上腺素重?cái)z取的抑制作用，抑制其重吸收進(jìn)入神經(jīng)細(xì)胞，從而提高大腦中的去甲腎上腺素水平，同樣也起到鎮(zhèn)痛作用。他噴他多不依賴代謝活化作用，沒有代謝活化產(chǎn)物，對(duì)各種急性炎癥和神經(jīng)痛均具有強(qiáng)效作用，其效能介于嗎啡和曲馬多之間，靜脈注射和口服均可獲得較高的血藥濃度，與嗎啡相比更不易產(chǎn)生鎮(zhèn)痛耐受性和依賴性。藥代動(dòng)力學(xué)研究表明，他噴他多的口服絕對(duì)生物利用度為32％，且代謝穩(wěn)定，幾乎可全部代謝為無活性的結(jié)合物，大約在5d后代謝達(dá)到平衡。
間甲氧基苯丙酮
制備[2]
間甲氧基苯甲酸的制備：
在容器中加入水、固體NaOH、間羥基苯甲酸和硫酸二甲酯進(jìn)行醚化反應(yīng)，然后再加入酸性溶液進(jìn)行酸化處理，經(jīng)離心和烘干處理后獲得間甲氧基苯甲酸。更具體地說，在容器內(nèi)加入80-120重量份數(shù)的間羥基苯甲酸、720-780重量份數(shù)的水及130-170重量份數(shù)的固體NaOH，然后降溫至28-32℃，滴加150-220重量份數(shù)的酸二甲酯，滴畢后升溫至回流，保溫5.5-6.5小時(shí)后冷卻，抽入另一容器內(nèi)，加鹽酸，酸化至pH為2-3，然后進(jìn)行離心和烘干。
間甲氧基苯甲酰氯和間甲氧基苯甲酰胺的制備：
在容器中加入上述的間甲氧基苯甲酸和甲苯，并將兩者混合均勻，然后加入氯化亞砜進(jìn)行酰氯化反應(yīng)，獲得含有間甲氧基苯甲酰氯的混合液；在另一容器中加入氨水及冰塊，然后將上述含有間甲氧基苯甲酰氯的混合液放入進(jìn)行冰解，經(jīng)離心、水沖洗、瀝干和烘干處理后獲得間甲氧基苯甲酰胺。更具體地說，在容器內(nèi)加入220-260重量份數(shù)的間甲氧基苯甲酸和300-400重量份數(shù)的甲苯并攪拌均勻，在38-42℃滴加250-350重量份數(shù)的氯化亞砜，滴畢升至45-50℃保溫9.5-10.5小時(shí)；在另一容器中加入冰塊及600-700重量份數(shù)的氨水，然后將保溫混合液逐漸加入進(jìn)行冰解，冰解結(jié)束，攪拌20-40分鐘，然后進(jìn)行離心、水沖洗、瀝干和烘干。
間甲氧基苯甲腈的制備：
在容器中加入間甲氧基苯甲酰胺、乙腈和三氯氧磷形成含有間甲氧基苯甲酰胺的混合液；在另一容器中加入冰水，然后將上述含有間甲氧基苯甲酰胺的混合液放入進(jìn)行水解，經(jīng)分層洗滌和蒸餾后獲得間甲氧基苯甲腈。更具體地說，在容器內(nèi)加入150-170重量份數(shù)的間甲氧基苯甲酰胺和250-350重量份數(shù)的乙腈，升溫至微回流，慢慢滴加200-250重量份數(shù)的三氯氧磷，滴畢保溫4-5小時(shí)；在另一容器中加入500-700重量份數(shù)的冰水，然后將保溫溶液逐漸加入，加完后攪拌8-12分鐘，然后進(jìn)行靜止、分層洗滌和蒸餾。
間甲氧基苯丙酮的制備：
在容器中加入鎂屑、四氫呋喃、甲苯和溴乙烷，然后加入間甲氧基苯甲腈，獲得含有間甲氧基苯甲腈的混合液；在另一容器中將上述含有間甲氧基苯甲腈的混合液進(jìn)行酸化處理，經(jīng)分層、萃取水洗和蒸餾即得間甲氧基苯丙酮成品。更具體地說，在容器內(nèi)加入40-50重量份數(shù)的鎂屑、100-160重量份數(shù)的四氫呋喃和300-400重量份數(shù)的甲苯，先滴加少量溴乙烷于容器內(nèi)引發(fā)反應(yīng)，然后再慢慢滴加余下的部分，滴畢保溫1.5-2.5小時(shí)，然后滴加150-170重量份數(shù)的間甲氧基苯甲腈，滴畢保溫5-7小時(shí)；在另一容器中加600-800重量份數(shù)的水，把上述反應(yīng)液加入該容器內(nèi)，然后進(jìn)行酸化、靜止、分層、萃取水洗和蒸餾即得間甲氧基苯丙酮成品。
主要參考資料
[1] 劉寧, & 曲毅. (2016). 2-硝基-5-甲氧基苯丙酮的合成. 廣東化工, v.43;No.315(01), 65-66.
[2] 馬慧, 馮文化, & 梁玉華. (2010). 鹽酸他噴他多的合成%synthesis of tapentadol hydrochloride. 中國醫(yī)藥工業(yè)雜志, 041(009), 641-644.
[3] 任進(jìn)知, 葉曉鐳, & 江天維. (2000). 利托君的合成新路線. 中國醫(yī)藥工業(yè)雜志(06), 3-4.