背景及概述^[1]

維羅非尼(Vemurafenib)，商品名為Zelboraf，是由羅氏(HoffmannLaRoche)公司開(kāi)發(fā)的一種激酶抑制劑，用于不可切除或轉(zhuǎn)移黑色素瘤、FDA批準(zhǔn)的BRAFV600E突變患者的治療，于2011年8月份由FDA批準(zhǔn)用于治療晚期轉(zhuǎn)移性或不能切除的黑色素瘤；2012年2月20日，歐盟委員會(huì)批準(zhǔn)維羅非尼用于治療成人BRAFV600突變陽(yáng)性、經(jīng)手術(shù)不能切除或轉(zhuǎn)移性黑色素瘤。

維羅非尼是一種小分子BＲAF激酶抑制劑，可以選擇性與突變BＲAF的ATP結(jié)合域結(jié)合，從而抑制該酶的激活。美國(guó)食品和藥品管理局(FDA)已批準(zhǔn)維羅非尼應(yīng)用于BＲAF基因突變的惡性黑色素瘤的治療。然而，臨床上同樣具有BＲAF突變的結(jié)直腸癌患者單獨(dú)應(yīng)用維羅非尼的療效卻不理想，當(dāng)維羅非尼與伊立替康等傳統(tǒng)化療藥物以及其他靶向藥物聯(lián)合應(yīng)用時(shí)，療效顯著增加。但多藥聯(lián)合應(yīng)用極有可能發(fā)生藥物相互作用，而目前關(guān)于維羅非尼相關(guān)的藥物相互作用的報(bào)道極少。

制備^[1-2]

維羅非尼(Ⅰ)的制備：向接有攪拌、溫度計(jì)、帶有分水器的回流冷凝管的500毫升四口燒瓶中，加入250克甲苯，31.5克(0.10摩爾)N-[2，4-二氟-3-(氰基正丙?；?苯基]正丙磺酰胺，17.0克(0.11摩爾)對(duì)氯苯乙醛，0.5克哌啶，加熱，攪拌，83-85℃共沸回流帶水縮合反應(yīng)5小時(shí)；冷卻至30℃，加入38.0克(0.32摩爾)N，N-二甲基甲酰胺縮二甲醇，85-90℃攪拌反應(yīng)6小時(shí)；冷卻至30℃，加入70.0克10wt％氨甲醇溶液，50～55℃攪拌反應(yīng)4小時(shí)。減壓蒸餾回收甲醇和甲苯，向剩余物中加入200克異丙醇，加熱至80℃，冷卻，重結(jié)晶，過(guò)濾，干燥，得到43.9克維羅非尼，收率89.6％，液相純度99.91％。

產(chǎn)物的核磁數(shù)據(jù)如下：

1HNMR(400MHz，DMSO-d6)：7.79(s，1H)，7.76(s，1H)，7.32-7.41(m，4H)，6.57-6.68(m，3H)，4.0-4.5(NH，2H)，3.38-3.41(m，2H)，1.88(m，2H)，0.98(t，3H)

主要參考資料

[1]維羅非尼對(duì)UGT1A1介導(dǎo)的伊立替康代謝的抑制作用研究

[2]CN201711455557.4一種維羅非尼及其類似物的簡(jiǎn)便制備方法