阿雷替尼（Alectinib）是一種酪氨酸激酶抑制劑靶向ALK和RET。在非臨床研究，阿雷替尼alectinib抑制ALK磷酸化和ALK-介導(dǎo)的下游信號(hào)蛋白STAT3和AKT的激活，和在窩藏ALK融合，擴(kuò)增，或激活突變多種細(xì)胞系減低腫瘤細(xì)胞活力。2015年12月美國食品和藥物管理局(FDA)批準(zhǔn)羅氏旗下口服新藥Alecensa(Alectinib)，用于治療晚期(轉(zhuǎn)移性)ALK(間變性淋巴瘤激酶)陽性非小細(xì)胞肺癌患者，此類患者經(jīng)克里唑蒂尼(Xalkori)治療后病情惡化或不能耐受克里唑蒂尼治療。

據(jù)美國國家癌癥研究所提供的數(shù)據(jù)，肺癌是美國癌癥致死的首要原因。2015年，美國預(yù)計(jì)有221,200個(gè)新增肺癌病例，158,040人因肺癌而死亡。ALK基因突變可發(fā)生在幾種不同類型的癌細(xì)胞中，包括肺癌細(xì)胞。非小細(xì)胞肺癌患者中約有5%攜帶ALK基因突變，而在轉(zhuǎn)移性ALK陽性非小細(xì)胞肺癌患者中，腦部是常見的轉(zhuǎn)移位置。

“Alecensa的獲批為部分非小細(xì)胞肺癌患者帶來福音。此前，這些患者如果使用克里唑蒂尼不再有療效，面臨的治療選擇所剩無幾。”FDA藥品評(píng)價(jià)與研究中心血液與腫瘤藥品主管Richard Pazdur博士表示，“除了對(duì)肺部原發(fā)腫瘤的首要作用之外，臨床試驗(yàn)顯示Alecensa對(duì)腦轉(zhuǎn)移瘤也有療效，臨床醫(yī)生應(yīng)理解該藥物的重要作用。”

適應(yīng)癥

Alectinib是一個(gè)激酶抑制劑適用為的治療有間變性淋巴瘤激酶(ALK)-陽性，轉(zhuǎn)移非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)進(jìn)展對(duì)或是對(duì)克里唑蒂尼耐受的患者的治療。

藥物特點(diǎn)

Alectinib是一種酪氨酸激酶抑制劑靶向ALK和RET。Alecensa可口服用于阻斷ALK蛋白活性，從而抑制非小細(xì)胞肺癌細(xì)胞的增殖和轉(zhuǎn)移。在非臨床研究，alectinib抑制ALK磷酸化和ALK-介導(dǎo)的下游信號(hào)蛋白STAT3和AKT的激活，和在窩藏ALK融合，擴(kuò)增，或激活突變多種細(xì)胞系減低腫瘤細(xì)胞活力。Alectinib的主要活性代謝物，M4，顯示相似體外效力和活性。Alectinib和M4顯示體外和體內(nèi)對(duì)多種ALK酶突變型，包括有些用克里唑蒂尼已進(jìn)展患者NSCLC腫瘤內(nèi)鑒定的突變體，在移植攜帶ALK融合腫瘤的小鼠模型中，給予alectinib導(dǎo)致抗腫瘤活性和延長(zhǎng)生命，包括顱內(nèi)植入來自有ALK-腫瘤細(xì)胞系小鼠模型。Alecensa的獲批為不再對(duì)克唑替尼治療敏感的ALK陽性NSCLC患者提供了一種新的治療選擇。

原研公司

Roche Holding AG 羅氏制藥

原研專利信息

專利號(hào) 到期日 專利名稱
WO-2010143664 2030 Tetracyclic compound

藥物實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)

臨床試驗(yàn)表明，Alectinib對(duì)這些患者的肺部原發(fā)腫瘤和腦內(nèi)轉(zhuǎn)移瘤均有抗腫瘤療效。
兩項(xiàng)單臂臨床試驗(yàn)證實(shí)了Alectinib的安全性與有效性。這兩項(xiàng)臨床試驗(yàn)的受試者都是不再對(duì)克唑替尼治療敏感的轉(zhuǎn)移性ALK陽性NSCLC患者，他們接受了一天兩次的口服Alectinib治療。
項(xiàng)臨床試驗(yàn)有38%的患者達(dá)到了NSCLC腫瘤部分縮小，且療效平均持續(xù)了7.5個(gè)月。第二項(xiàng)臨床試驗(yàn)有44%的患者達(dá)到了NSCLC腫瘤部分縮小，且療效平均持續(xù)了11.2個(gè)月。這兩項(xiàng)臨床試驗(yàn)還評(píng)估了Alectinib對(duì)患者的腦內(nèi)轉(zhuǎn)移瘤的療效。在具有可測(cè)量的腦內(nèi)轉(zhuǎn)移瘤的受試者中，有61%的受試者達(dá)到了腦內(nèi)轉(zhuǎn)移瘤完全消失或部分縮小，且療效平均持續(xù)了9.1個(gè)月。

不良反應(yīng)

Alectinib最常見的副作用是疲勞、便秘、腫脹(水腫)和肌肉疼痛(肌痛)。此外，Alectinib還可能會(huì)導(dǎo)致嚴(yán)重的副作用，如肝臟疾病、嚴(yán)重或危及生命的肺部炎癥、心跳過慢以及嚴(yán)重的肌肉疾病。Alectinib治療可能會(huì)使患者在暴露于陽光下時(shí)被曬傷。
 

注意事項(xiàng)

（1） 毒性：監(jiān)視肝實(shí)驗(yàn)室測(cè)試每2周治療的頭2個(gè)月期間，和任何治療期間定期。嚴(yán)重ALT，AST，或膽紅素升高情況中，不給，然后減低劑量，或永久地終止Alecensa。
（2） 間質(zhì)性肺病(ILD)/肺炎：0.4%患者發(fā)生。被診斷ILD/肺炎患者立即不給Alecensa和如已確定沒有ILD/肺炎的其他潛在原因永久地終止。
（3） 心動(dòng)過緩：常規(guī)地監(jiān)視心率和血壓。如癥狀性，不給Alecensa然后減低劑量，或永久地終止。
（4） 嚴(yán)重肌痛和肌酸磷酸激酶(CPK)升高：發(fā)生分別在1.2%和4.6%患者。治療的頭一個(gè)月期間每2周評(píng)估CPK和在患者報(bào)告不解釋肌痛，觸痛，或乏力。在嚴(yán)重CPK升高情況中，不給，然后恢復(fù)或減低劑量。
（5） 胚胎胎兒毒性：Alecensa可能致胎兒危害。忠告有生殖潛能女性對(duì)胎兒潛在風(fēng)險(xiǎn)和使用有效避孕。