背景及概述^[1]

軟海綿素是1986年由Hirata從天然海綿Halichondriaokadai中分離得到的天然化合物，該化合物在多種動(dòng)物腫瘤模型中被證實(shí)具有潛在的抗癌活性，已證實(shí)其具有較高的抑制腫瘤細(xì)胞增殖活性，但天然來(lái)源的halichondrinB數(shù)量有限，無(wú)法滿足用藥需求。人工合成的甲磺酸艾日布林經(jīng)結(jié)構(gòu)優(yōu)化后的大環(huán)酮類似物，體內(nèi)外試驗(yàn)研究顯示其具有亞納摩爾水平的抗腫瘤活性。2010年11月本品被美國(guó)FDA批準(zhǔn)用于臨床治療至少接受過(guò)2種化療方案(含蒽環(huán)類和紫杉類化療藥物)的轉(zhuǎn)移性乳腺癌(metastaticbreastcancer，MBC)患者，其商品名為HalavenTM，由Eisai公司開(kāi)發(fā)上市。

作用機(jī)制^[1]

微管是細(xì)胞骨架的主要組成部分，在維持細(xì)胞形態(tài)、細(xì)胞分裂、信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)等過(guò)程中起重要作用，所以已經(jīng)成為抗腫瘤藥物研究的重要靶點(diǎn)之一。與目前臨床應(yīng)用的其他微管蛋白抑制劑(如長(zhǎng)春堿、長(zhǎng)春新堿和紫杉醇)不同，甲磺酸艾日布林是具有全新作用機(jī)制的微管蛋白聚合抑制劑，它通過(guò)抑制微管蛋白聚合而破壞腫瘤細(xì)胞的有絲分裂，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞凋亡而發(fā)揮抗腫瘤作用。

制備方法^[1]

1）N-ERBL-02中間體的制備

四口瓶中加入N-ERBL-01中間體(25.00g，15.37mmol)和CH2Cl2(500mL)，攪拌溶清后，分批次加入Dess-Martin氧化劑(10g，23.58mmol)。加入完畢后，體系室溫?cái)嚢柚罷LC監(jiān)控起始物料反應(yīng)完全。反應(yīng)完畢后體系加入飽和碳酸氫鈉水溶液(500mL)淬滅。體系靜置，分出有機(jī)相。有機(jī)相低溫減壓脫除有機(jī)溶劑，殘余物柱層析純化得到N-ERBL-02中間體(20.23g，81.1％)。

2）N-ERBL-03中間體的制備

四口瓶中加入Sm(13.05g，86.79mmol)和THF(500mL)，攪拌下加入二碘甲烷(25.0g，93.3mmol)，加入完畢后體系室溫?cái)嚢?小時(shí)，備用。在另一四口瓶中加入N-ERBL-02中間體(15.05g，9.34mmol)、甲醇(200mL)和THF(500mL)，體系攪拌下降溫至-85℃，然后滴加前面制備好的SmI2溶液。滴加完畢后體系攪拌4小時(shí)至TLC確認(rèn)反應(yīng)原料反應(yīng)完畢。反應(yīng)低溫下加入飽和K2CO3水溶液(200mL)淬滅。體系升溫至室溫后加入TBME(1L)，攪拌2小時(shí)，靜置，分出有機(jī)相。有機(jī)相減壓脫除有機(jī)溶劑，殘余物柱層析純化得到N-ERBL-03中間體(10.51g，76.7％)。

3）N-ERBL-04中間體的制備

四口瓶中加入乙腈(550mL)、CrCl2(26.0g，211.55mmol)和配體(CAS：480444-15-3，63.2g，213.24mmol)。加入完畢后體系攪拌下慢慢滴加三乙胺(21.5g，212.5mmol)。加入完畢后，30-35℃下保溫?cái)嚢?小時(shí)，然后加入NiCl2(2.75g，21.1mmol)，攪拌。然后室溫下向反應(yīng)體系中滴加入N-ERBL-03中間體(22.5g，15.33mmol)的THF(500mL)溶液。滴加完畢后體系室溫?cái)嚢?小時(shí)至TLC中控原料反應(yīng)完畢。反應(yīng)體系加入水(300mL)淬滅反應(yīng)，體系過(guò)濾，濾液使用正庚烷萃取三次，合并有機(jī)相，有機(jī)相減壓脫除有機(jī)溶劑，殘余物柱層析純化得到N-ERBL-04中間體(15.26g，75.0％)。

4）N-ERBL-05中間體(2-[(2S)-2-苯甲酰氧基]-3-[(2R，3R，3aS，7R，10S，11S，12S，13R，14S，15S，16E，21S，24S，27S，29R，31R，32aS)-12，13，15-[[(1，1-二甲基乙基)二甲硅基]氧]-3，3a，4，5，6，7，8，9，10，11，12，13，14，15，18，19，20，21，22，23，24，25，26，27，28，29，30，31，32，32a-三十氫-3-甲氧基-29-甲基-23，30-雙(亞甲基)-5，18-雙氧代-7，11：10，14：21，24：27，31-四環(huán)氧-2H-環(huán)三十一烷[b]呋喃-2-基]丙基]-1H-鄰苯二甲酰亞胺)的制備

四口瓶中加入N-ERBL-04中間體(11.80g，8.89mmol)和二氯甲烷(150mL)，攪拌溶解后室溫下分批次加入Dess-Martin氧化劑(10.75g，25.35mmol)。加入完畢后體系攪拌2小時(shí)至TLC中控原料反應(yīng)完畢。體系加入飽和碳酸氫鈉水溶液(300mL)淬滅。體系靜置，分出有機(jī)相。有機(jī)相低溫減壓脫除有機(jī)溶劑，殘余物柱層析純化得到N-ERBL-05中間體(10.66g，90.5％)。

5）N-ERBL-06中間體(1R，2S，3S，4S，5S，6R，11S，14S，17S，19R，21R，23S，25R，26R，27S，31R，34S)-25-[(2S)-3-鄰苯二甲酰亞胺基-2-苯甲酰氧基丙基]-2，5-雙羥基-26-甲氧基-19-甲基-13，20-雙亞甲基-24，35，36，37，38，39-六氧雜七環(huán)[29.3.1.13，6.14，34.111，14.117，21.023，27]三十九烷-8，29-二酮)的制備

三口瓶中加入N-ERBL-05中間體(7.1g，5.36mmol)和THF(115mL)，攪拌后向體系中加入咪唑(1.85g，27.18mmol)和TBAF(1MinTHF，11mL)。加入完畢后體系室溫反應(yīng)至TLC中控原料反應(yīng)完畢。加入甲醇(50mL)和30g樹(shù)脂攪拌2小時(shí)，過(guò)濾，濾液減壓濃縮，殘余物柱層析純化得到N-ERBL-06中間體(4.57g，85.5％)。

6）N-ERBL-07中間體(2R，3R，3aS，7R，8aS，9S，10aR，11S，12R，13aR，13bS，15S，18S，21S，24S，26R，28R，29aS)-2-[(2S)-3-鄰苯二甲酰亞胺-2-苯甲酰氧基丙基]-3-甲氧基-26-甲基-20，27-二亞甲基十六氫-11，15：18，21：24，28-三環(huán)氧-7，9-橋亞乙基-12，15-橋亞甲基-9H，15H-呋喃[3，2-i]呋喃[2'，3'：5，6]吡喃[4，3-b][1，4]二氧環(huán)二十五烷-5(4H)-酮)的制備

三口瓶中加入N-ERBL-06中間體(4.0g，4.01mmol)和二氯甲烷(100mL)，攪拌溶解后室溫下向反應(yīng)體系中加入PPTS(5.6g，22.3mmol)。體系室溫?cái)嚢?小時(shí)，TLC中控原料反應(yīng)完畢。反應(yīng)液在不高于15℃溫度下減壓脫除溶劑，殘余物柱層析純化得到N-ERBL-07中間體(3.22g，81.9％)。

7）甲磺酸艾日布林的制備

三口瓶中加入N-ERBL-07中間體(2.5g，2.55mmol)、異丙醇(150mL)和氨水(250mL)。加入完畢后體系在不高于15℃溫度下攪拌36小時(shí)。TLC中控原料反應(yīng)完全，反應(yīng)液在不高于15℃溫度下減壓濃縮，殘余物柱層析純化后，所得的游離堿溶于乙腈(30mL)中，攪拌下加入甲磺酸(250mg)，體系攪拌10分鐘，隨后體系在不高于15℃溫度下高真空脫除溶劑，得甲磺酸艾日布林(2.06g，95.9％)。

主要參考資料

[1] 抗轉(zhuǎn)移性乳腺癌新藥甲磺酸艾日布林

[2] 抗晚期乳腺癌新藥———甲磺酸艾日布林

[3] CN201911152952.4一條制備甲磺酸艾日布林的方法