概述^[1][2]

雙咪苯脲為獸藥用化學(xué)品，是抗梨形蟲藥物二苯脲類聯(lián)脒衍生物，是一種重要的具有生物活性的化合物。它們具有廣譜、低毒、應(yīng)用范圍廣、作用時(shí)間長、用藥劑量小等優(yōu)點(diǎn)，對家畜梨形蟲病、無漿體病及豬犬等的附紅細(xì)胞體病不僅有很好的治療作用，也具有良好的預(yù)防效果。

制備^[1]

一、制備2-(3-硝基苯基)咪唑啉

在200L帶有回流裝置的反應(yīng)釜中，攪拌狀態(tài)下分別投入甲醇100L、間硝基苯甲腈14.8kg、硫磺1.6kg和乙二胺8L；緩慢加熱升溫，待回流平穩(wěn)后，溫度保持在約67℃左右反應(yīng)24小時(shí)后取樣檢測，間硝基苯甲腈和乙二胺之間在硫磺的催化作用下充分發(fā)生環(huán)合反應(yīng)后，間硝基苯甲腈殘留應(yīng)控制在2%以下，必要時(shí)適當(dāng)補(bǔ)加乙二胺繼續(xù)反應(yīng)（補(bǔ)加乙二胺約2L，繼續(xù)反應(yīng)約8～10h）；反應(yīng)結(jié)束后蒸去大部分甲醇，降溫至0℃，析出2-(3-硝基苯基)咪唑啉固體，抽濾，濾液繼續(xù)濃縮結(jié)晶出2-(3-硝基苯基)咪唑啉，抽濾；合并前述的2-(3-硝基苯基)咪唑啉固體在60℃減壓干燥6h，得到干燥純凈的2-(3-硝基苯基)咪唑啉固體。

二、制備2-(3-氨基苯基)咪唑啉鹽酸鹽

在100L搪瓷反應(yīng)釜中投入2-(3-硝基苯基)咪唑啉6kg、鈀碳0.6kg和甲醇水溶液60L，攪拌升溫至60℃，保溫?cái)嚢?5分鐘后得混合溶液M；向溶液M中滴加甲酸9.0kg，約30min滴完，保溫反應(yīng)2小時(shí)后得混合溶液N；對溶液N進(jìn)行取樣檢測，當(dāng)檢測結(jié)果為溶液N中無2-(3-硝基苯基)咪唑啉殘留后，再將溶液N降溫至40℃以下過濾，并用適量水淋洗催化劑鈀炭，濾液投入蒸餾釜中加入適量水后進(jìn)行蒸餾，以蒸去濾液中的有機(jī)溶劑甲醇，得到純凈的2-(3-氨基苯基)咪唑啉水溶液。

將2-(3-氨基苯基)咪唑啉水溶液攪拌降溫至30℃以下，向其中滴加鹽酸至中性；降溫，有結(jié)晶析出，至0℃時(shí)抽濾，60℃減壓干燥6h，得2-(3-氨基苯基)咪唑啉鹽酸鹽5.52kg。

三、制備雙咪苯脲

取上述2-(3-氨基苯基)咪唑啉鹽酸鹽5kg置100L反應(yīng)釜中，加水約50L攪拌升溫至溶解后，加乙酸鈉7.5kg攪拌溶解，鹽水降溫至0～5℃,緩慢滴加約2kg（1.65kg/L,M198）雙光氣，過程中注意反應(yīng)液溫度，以不超過5℃為宜，滴完雙光氣繼續(xù)反應(yīng)約2h后取樣檢測，反應(yīng)物2-(3-氨基苯基)咪唑啉鹽酸鹽殘留＜1%時(shí)（如2-(3-氨基苯基)咪唑啉鹽酸鹽殘留較多可適量補(bǔ)加雙光氣），滴加液堿至PH9.5～10.5，降溫至0℃時(shí)離心，產(chǎn)物用少量冰水淋洗，得雙咪苯脲粗品。

雙咪苯脲粗品置100L反應(yīng)釜中，加水約40L攪拌升溫至40℃，滴加乙酸使溶解，加活性炭約0.1kg，保溫?cái)嚢?0分鐘后過濾，濾液在40℃以下滴加液堿至PH9.5～10.0，降溫至10℃以下時(shí)抽濾，少量冷水淋洗至PH值為9以下，60℃減壓干燥6h即得雙咪苯脲精制品。

用法用量^[1]

皮下、肌內(nèi)注射：一次量、每千克體重，馬2.2～5mg，牛1～2mg(錐蟲病3mg)，犬6.6mg。用前配制成10%無菌水溶液。

注意事項(xiàng)^[1]

本品的療效和安全范圍均優(yōu)于三氮脒和間咪苯脲。毒性較其他抗梨形蟲藥小，但應(yīng)用治療量時(shí)，仍約有半數(shù)動(dòng)物出現(xiàn)類似抗膽堿酯酶作用的不良反應(yīng)(如咳嗽、肌震顫、流涎和疝痛等)，小劑量阿托品能緩解。大劑量注射對注射局部組織有一定刺激性;本品不能靜脈注射，因動(dòng)物反應(yīng)強(qiáng)烈，甚至引起死亡。馬屬動(dòng)物較敏感，忌用大劑量。本品在食用組織中殘留期較長，休藥期為28日。

主要參考資料

[1][中國發(fā)明]CN201710206318.92-(3-氨基苯基)咪唑啉鹽酸鹽及咪唑苯脲的制備方法

[2]新編獸藥實(shí)用手冊