背景及概述^[1-2]

艾普拉唑是麗珠集團2007年全球首家上市的新型強效質(zhì)子泵抑制腸溶片，適用于十二指腸潰瘍和反流性食管炎。其抑酸活性是奧美拉唑的4倍以上，奧美拉唑腸溶制劑的日服量為40mg，艾普拉唑則只需5～10mg；半衰期長，體內(nèi)作用時間長，不經(jīng)過CYP2C19代謝，也很少通過CYP3A4酶代謝，對不同基因型患者無個體差異；不良反應更少。為適應消化道出血的患者，發(fā)揮艾普拉唑抑酸作用強的特點，使胃內(nèi)pH迅速達到6以上，止血因子快速起效。

藥理作用^[1]

艾普拉唑經(jīng)口服后選擇性地進入胃壁細胞，轉(zhuǎn)化為次磺酰胺活性代謝物，與H+/K+-ATP酶上的巰基作用，形成二硫鍵的共價結(jié)合，不可逆抑制H+/K+-ATP酶，產(chǎn)生抑制胃酸分泌的作用。在小鼠、大鼠、豚鼠和比格犬上進行了艾普拉唑的藥理實驗，發(fā)現(xiàn)艾普拉唑?qū)游锏男难芟到y(tǒng)、自主神經(jīng)系統(tǒng)和平滑肌功能沒有影響，給予1～3mg/kg時，艾普拉唑抑酸效果顯著，且呈劑量依賴性。通過對兔胃液+/K+-ATP酶活性的抑制作用來比較IY-81149和奧美拉唑的體外活性，5個濃度從1×10－4～1×10－6mmol/L。

結(jié)果顯示，艾普拉唑的IC50為6×10－6mmol/L，奧美拉唑則為1×10－4mmol/L。在不同胃潰瘍模型的大鼠上比較艾普拉唑和奧美拉唑的ED50值，發(fā)現(xiàn)基本都小于奧美拉唑。采用的這些體內(nèi)和體外的實驗均表明艾普拉唑是一種很強的質(zhì)子泵抑制劑，其抑制酸分泌的功能優(yōu)奧美拉唑。在胃潰瘍的大鼠中對艾普拉唑與奧美拉唑進行比較，在產(chǎn)生等同的抑制胃酸分泌的藥效時，艾普拉唑的ED50要明顯低于奧美拉唑，并能顯著性降低由胃潰瘍所致大鼠血清中丙二醛水平的升高。艾普拉唑和奧美拉唑?qū)τ谖甘彻芊戳骰颊叩奈杆醦H控制情況，發(fā)現(xiàn)10mg和20mg的艾普拉唑均比20mg的奧美拉唑抑酸作用更強、更持久。

藥動學性質(zhì)^[1]

艾普拉唑?qū)λ岵环€(wěn)定，目前上市的產(chǎn)品為腸溶片劑。21例健康志愿者口服本藥(5mg片劑，兩片)，4～5h后達到血藥峰濃度(Cmax)，其Cmax平均為223.8μg/L，平均血藥濃度-曲線下面積(AUC0-∞)約為1243.5μg/(L·h)，血漿消除半衰期(t1/2)約為7.6h。中國健康男性單次口服蘭索拉唑腸溶膠囊(30mg)后的t1/2約為2.2h，孟加拉成年男性單次口服埃索美拉唑腸溶制劑(40mg)后的t1/2約為2.8h，而奧美拉唑的t1/2則更短，為0.5～1h，艾普拉唑較長的t1/2使得藥理作用更加持久。

體外的細胞色素CYP450酶孵育實驗表明艾普拉唑由CYP3A4/5介導代謝，主要的代謝產(chǎn)物為砜，非酶的代謝產(chǎn)物為硫醚。但健康自愿者體內(nèi)的實驗數(shù)據(jù)顯示，CYP3A5酶活性與艾普拉唑的代謝無關(guān)。這種不一致可能是體內(nèi)、體外實驗環(huán)境及條件存在較大的差異所導致，需要通過大量的實驗進一步闡明體內(nèi)、外代謝差異的原因。大多數(shù)質(zhì)子泵抑制劑經(jīng)CYP450酶家族的CYP2C19酶代謝，且CYP2 C19 具有基因多態(tài)性，可分為快代謝型和慢代謝型，表型的差異可影響質(zhì)子泵抑制劑的藥物代謝。但是，艾普拉唑在人體內(nèi)的代謝不受CYP2C19基因多態(tài)性的影響，此優(yōu)點方便了臨床用藥，提高了用藥的安全性。

臨床應用^[1]

在治療十二指腸潰瘍的實驗中發(fā)現(xiàn)，5mg的艾普拉唑與20mg的奧美拉唑在耐受性、安全性和有效性等方面產(chǎn)生的效應基本相當。實驗中發(fā)現(xiàn)，在等同的藥效時，艾普拉唑的給藥劑量明顯小于奧美拉唑。在消化性潰瘍的治療方案中，一種質(zhì)子泵抑制劑聯(lián)合兩種抗生素是國內(nèi)外推薦的方法，有較好的療效。山丹縣人民醫(yī)院采用艾普拉唑5mg與對照組奧美拉唑20mg同時聯(lián)合莫西沙星和克拉霉素新三聯(lián)療法治療十二指腸潰瘍，結(jié)果顯示在臨床癥狀變化和療效評價方面兩組無差異，但是艾普拉唑在幽門螺桿菌根除率上優(yōu)于奧美拉唑，兩者有統(tǒng)計學差異。

采用艾普拉唑5mg和奧美拉唑20mg，分別聯(lián)合阿莫西林和克拉霉素治療消化性潰瘍，在臨床療效、潰瘍愈合有效率、幽門螺桿菌根除率及不良反應等方面兩組相似，無統(tǒng)計學差異；但是艾普拉唑組的臨床癥狀完全緩解天數(shù)少于奧美拉唑組，有統(tǒng)計學差異。研究艾普拉唑15mg和20mg與埃索美拉唑20mg三聯(lián)療法治療十二指腸潰瘍的療效，結(jié)果顯示，艾普拉唑15mg組和20mg組療效與埃索美拉唑組相近，無統(tǒng)計學差異。

采用艾普拉唑5mg與對照組泮托拉唑40mg聯(lián)合氯波必利及硫酸鋁應用治療難治性胃食管反流病，總有效率分別為90.6%和83.3%，艾普拉唑組療效優(yōu)于泮托拉唑組。由此可以得出，無論是在單獨用藥還是聯(lián)合抗生素用藥治療消化性胃潰瘍的臨床試驗中，艾普拉唑均可給予相對更小的劑量，且能取得更好的療效。

不良反應^[1]

質(zhì)子泵抑制劑常見的不良反應有消化系統(tǒng)、神經(jīng)系統(tǒng)、循環(huán)系統(tǒng)等不良反應，口服艾普拉唑后，常見的不良反應有腹瀉、頭暈、頭痛、血清轉(zhuǎn)氨酶(ALT/AST)升高、食欲減退，均為較輕癥狀，且停藥之后癥狀消失。在治療十二指腸的臨床試驗中，艾普拉唑的不良反應發(fā)生率(14.5%)要小于奧美拉唑(20.0%)。

制備^[1]

1）：5-(1H-吡咯-1-基)-2-[[(4-甲氧基-3-甲基)-2-吡啶基]-甲基]-亞磺?；?1H-苯并咪唑的制備

將5-(1H-吡咯-1-基)-2-[(4-甲氧基-3-甲基)-2-吡啶基]-甲硫基-1H-苯并咪唑1kg(2.86mol)溶于乙腈20L，加入20％的氫氧化鈉水溶液2L，快速攪拌，控溫到10℃以下，緩慢滴加10％次氯酸鈉，高效液相監(jiān)控反應，待反應物剩余0.6％，停止反應。靜置分層，收集有機層，將有機層在45℃水浴下濃縮干。

2）：5-(1H-吡咯-1-基)-2-[[(4-甲氧基-3-甲基)-2-吡啶基]-甲基]-亞磺酰基-1H-苯并咪唑鹽制備

將氫氧化鈉0.1kg(2.5mol)溶于1.5L甲醇中，備用。將實例1所得產(chǎn)品溶于3.5L甲醇中，攪拌至溶清，加入準備好的氫氧化鈉甲醇溶液，攪拌，析晶2小時，抽濾，并用0.2L甲醇淋洗濾餅，得類白色固體，于40℃下，減壓干燥5小時，得5-(1H-吡咯-1-基)-2-[[(4-甲氧基-3-甲基)-2-吡啶基]-甲基]-亞磺?；?1H-苯并咪唑鈉鹽1kg(2.5mol，87％)。

3）艾普拉唑的純化

將實例3所得5-(1H-吡咯-1-基)-2-[[(4-甲氧基-3-甲基)-2-吡啶基]-甲基]-亞磺酰基-1H-苯并咪唑鈉鹽1kg(2.5mol)溶于乙醇10L，攪拌至溶清，加入50g活性炭，繼續(xù)攪拌1小時，過濾，濾餅用0.5L乙醇淋洗；往濾液中滴入乙酸，調(diào)pH至7，攪拌析晶2小時，抽濾，濾餅用0.5L乙醇淋洗，所得固體于40℃下，減壓干燥8小時，得白色固體5-(1H-吡咯-1-基)-2-[[(4-甲氧基-3-甲基)-2-吡啶基]-甲基]-亞磺?；?1H-苯并咪唑0.55kg，純度99.91％(1.5mol，50％)。

4）艾普拉唑鈉鹽的制備

取步驟4所制備得到的產(chǎn)物：5-(1H-吡咯-1-基)-2-[[(4-甲氧基-3-甲基)-2-吡啶基]-甲基]-亞磺?；?1H-苯并咪唑10.0g(0.0273mol)，加入50ml甲醇中，加入氫氧化鈉1.09g(0.0273mol)，室溫攪拌2小時，濃縮，加入正丁醇，加入異丙醚室溫結(jié)晶，所得產(chǎn)品于60℃減壓干燥得白色結(jié)晶，即艾普拉唑鈉9.5g，收率：90％，含量：99.8％。

主要參考資料

[1] 新型質(zhì)子泵抑制劑艾普拉唑的研究進展

[2]艾普拉唑鈉的理化性質(zhì)研究

[3] CN201610455081.3一種艾普拉唑鈉的合成方法