【概述】

4-二甲氨基吡啶(英文名4-dimethylamino-pyridine，簡(jiǎn)稱(chēng)DMAP)是一種高效催化劑，有反應(yīng)速度快、反應(yīng)條件溫和、反應(yīng)收率高、溶劑選擇范圍廣、催化劑用量少等許多優(yōu)點(diǎn)。被廣泛應(yīng)用于精細(xì)化工、化學(xué)制藥、生物化工、農(nóng)藥等行業(yè)。

【理化性質(zhì)】

DMAP為無(wú)色結(jié)晶,熔點(diǎn)112～ 113℃ (乙酸乙酯或二異丙醚重結(jié)晶),易溶于甲醇、乙酸乙酯、氯仿、二氯甲烷,1,2-二氯乙烷、丙酮、乙酸,微溶于冷的己烷、環(huán)己烷和水。 DMAP的溶液或乳劑涂在兔子皮膚上會(huì)引起壞死并嚴(yán)重灼傷兔眼的黏膜,應(yīng)注意避免與皮膚接觸,如不慎觸及,可用稀酸洗滌。

【制備方法】

1.雙吡啶鹽法 該方法以吡啶和氯化亞砜為原料,先制得中間體4-(4-吡啶基)氯化吡啶鹽酸鹽,再與二甲胺(以下簡(jiǎn)稱(chēng)DMA)或二甲基甲酰胺(以下簡(jiǎn)稱(chēng)DMF)反應(yīng)制得DMAP。目前,國(guó)內(nèi)普遍采用該方法生產(chǎn),但始終存在產(chǎn)率偏低、操作不便、污染大、三廢量多的缺點(diǎn)。其反應(yīng)式如下:

圖1為雙吡啶鹽法的反應(yīng)方程式

2.r-吡啶酮法 以r-吡啶酮作原料,與六甲基磷酰三胺(HMPT)在220℃下反應(yīng)3～ 4h制得DMAP。該方法的主要原料r-吡啶酮的制備需由草酸二乙酯和丙酮經(jīng)縮合、水解、氨化、脫羧等步驟,工藝流程復(fù)雜,總收率低。其反應(yīng)式如下:

圖2為r-吡啶酮法的反應(yīng)方程式

3.4-氯吡啶法 以4-氯吡啶為原料,與DMA反應(yīng)制得DMAP。該工藝流程短、操作方便,但主要原料4-氯吡啶價(jià)格昂貴,來(lái)源困難。其反應(yīng)式如下:

圖3為4-氯吡啶法的反應(yīng)方程式

4.4-吡啶磺酸法 以4-吡啶磺酸為原料,在氯化鋅存在下,與二甲胺反應(yīng)制得DMAP。該方法同樣存在原料來(lái)源困難,價(jià)格昂貴,產(chǎn)率低的缺點(diǎn)。其反應(yīng)式如下:

圖4為4-吡啶磺酸法的反應(yīng)方程式

5.4-苯氧基吡啶法 以4-苯氧基吡啶為原料,在HBr存在下,在200～ 210℃與二甲胺反應(yīng)制得DMAP。該方法原料來(lái)源困難,反應(yīng)條件苛刻,難以工業(yè)化生產(chǎn)。其反應(yīng)式如下:

圖5為4-苯氧基吡啶法的反應(yīng)方程式

6.4-三甲硅氧基吡啶法 以4-三甲硅氧基吡啶為原料,以HgCl2為催化劑,與二甲胺反應(yīng)得到DMAP。該方法主要缺點(diǎn)是原料來(lái)源困難,催化劑污染大,難治理。其反應(yīng)式如下:

圖6為4-三甲硅氧基吡啶法的反應(yīng)方程式

7.4-氨基吡啶法 以4-氨基吡啶為原料,與硫酸二甲酯反應(yīng)得到DMAP。該方法操作簡(jiǎn)便,但合成收率很低,且4-氨基吡啶價(jià)格昂貴,因此,不適合工業(yè)化生產(chǎn)。其反應(yīng)式如下:

圖7為4-氨基吡啶法的反應(yīng)方程式

8.4-氰基吡啶法 以4-氰基吡啶為主要原料,首先與2-乙烯基吡啶季胺化,再與二甲胺反應(yīng),最后用堿處理得到高產(chǎn)率,高純度的DMAP,未反應(yīng)的原料2-乙烯基吡啶在裝置中循環(huán)作用。

【應(yīng)用】　

DMAP作為催化劑，可應(yīng)用于下列幾類(lèi)反應(yīng):

1.?；磻?yīng) DMAP不僅能夠催化簡(jiǎn)單反應(yīng)物的?；磻?yīng)，還能夠顯著提高一些高位阻、低活性的醇、酚的?；磻?yīng)的反應(yīng)的速率和收率，DMAP作催化劑可使很多?；磻?yīng)的產(chǎn)率達(dá)到90%以上，且反應(yīng)條件溫和，在室溫下即可實(shí)現(xiàn)．

2.酯化反應(yīng) 羧酸和醇的酯化反應(yīng)需要在較高的溫度下進(jìn)行．而在DMAP催化劑作用下，在室溫下即可快速進(jìn)行．如當(dāng)氨基酸的酯化反應(yīng)需在高溫下方可進(jìn)行，但高溫下易得到消旋化產(chǎn)物．當(dāng)加入DMAP時(shí)，不僅低溫下快速酯化，而且避免了在反應(yīng)過(guò)程中原料和產(chǎn)物的消旋化，大大提高了反應(yīng)收率．

3.醇和酚的醚化反應(yīng) DMAP還可用來(lái)催化醇和酚的醚化反應(yīng)． 例如以DMAP為催化劑催化醇與三苯甲基氯化物的醚化反應(yīng)，收率可提高20%～30%． 以DMAP為催化劑催化酚與碳酸二甲酯的反應(yīng)，不僅可避免使用高毒的硫酸二甲酯的使用，而且反應(yīng)完全，除目標(biāo)產(chǎn)物外，副產(chǎn)物為 CO2、甲醇，無(wú)三廢產(chǎn)生． 4.大環(huán)化合物的合成 DMAP 催化合成某些天然大環(huán)化合物，不僅可以明顯地改善反應(yīng)條件，而且產(chǎn)率及產(chǎn)品純度都有明顯提高．

【用途】

1.DMAP在醫(yī)藥合成中的應(yīng)用

（1）催化合成三-O-乙酰化紅霉素 利用DMAP及弱堿陰離子交換樹(shù)脂復(fù)合催化劑反應(yīng)，與通常方法相比有簡(jiǎn)單、快速、收率高的特點(diǎn)。反應(yīng)時(shí)間由10天減少到10小時(shí)，收率高達(dá)95%。

（2）在炔諾酮醋酸酯合成中的應(yīng)用 4-二甲基氨基吡啶(DMAP)是高效?；瘎墒够衔镏械氖宕蓟鶊F(tuán)直接酯化，得到高產(chǎn)率、高純度的酯化產(chǎn)物。以炔諾酮和醋酐為起始原料，用DMAP作酰化劑，直接使炔諾酮的17-位羥基?；玫饺仓Z酮醋酸酯。該方法反應(yīng)條件溫和，避免由于水解反應(yīng)而影響產(chǎn)品純度和質(zhì)量，操作簡(jiǎn)便，產(chǎn)率高，得到高純度的白色針狀炔諾酮醋酸酯的結(jié)晶。

（3）在苯甲酰苯巴比妥合成中的應(yīng)用 采用苯巴比妥銀鹽和苯甲酰氯在無(wú)催化劑條件下反應(yīng)合成，產(chǎn)率約為20％。以苯巴比妥、苯甲酰氯為原料，用DMAP(4-二甲氨基吡啶)作催化劑，三乙胺作為縛酸劑合成苯甲酰苯巴比妥，產(chǎn)率64％，含量99％。

（4）在乙酰螺旋霉素原料藥合成中的應(yīng)用 直接采用 4-二甲氨基吡啶作催化劑，在堿性條件下用酯提取，然后用甲醇脫酰，精制，產(chǎn)品為體內(nèi)活性大、血濃度高且毒副作用小的單乙酰螺旋霉素。 催化劑用量少，并可減少反應(yīng)步驟，縮短生產(chǎn)周期 2－3 倍，提高收率，降低勞動(dòng)強(qiáng)度，有利于勞動(dòng)保護(hù)和三廢處理。

（5）在抗哮喘藥物環(huán)索奈德合成中的應(yīng)用 在新藥合成過(guò)程中發(fā)現(xiàn)用DMAP作為催化劑，對(duì)17α-羥基酯化時(shí)有著意想不到的效果。通常情況下，21位羥基與17α-羥基與原酸酯反應(yīng)成環(huán)，再在草酸或稀鹽酸下水解得到17位和21位單酯，再酯化，柱層析才能得到。而用DMAP為催化劑，在40℃酯化，副反應(yīng)11位羥基僅有少量酯化，可在石油醚-乙醚體系中重結(jié)晶除去。減少了操作步驟，提高產(chǎn)品的收率。

（6）催化合成苯甲酸苯酯 苯甲酸苯酯在一定條件下可重排位4-羥基二苯酮，是抗腫瘤藥物枸櫞酸托瑞米芬的關(guān)鍵中間體。苯甲酸和苯酚在二環(huán)己基碳二亞胺(DCC)存在下，用4-二甲氨基吡啶(DMAP)作催化劑合成苯甲酸苯醋，反應(yīng)條件溫和，時(shí)間短，后處理容易，產(chǎn)率高。

（7）其他 4-二甲氨基吡啶(DMAP)在合成新型具有不可逆抑制血小板聚集的噻吩并吡啶、治療血吸蟲(chóng)病藥物α-呋喃丙胺、長(zhǎng)效非去極化型肌松藥泮庫(kù)溴銨、原料藥水楊酸苯酯、抗腫瘤新藥康普瑞汀A-4磷酸酯等具起了重要作用。

2.DMAP在食品添加劑合成中的應(yīng)用

（1）甜味劑 （2）食用香精 （3）防腐劑 （4）涼味劑 （5）增稠劑 （6）功能食品添加劑

3.DMAP在香料合成中的應(yīng)用

（1）化妝品香料 （2）煙用香料

4.DMAP在材料合成中的應(yīng)用

（1）涂料 （2）助劑 （3）液晶材料

5.DMAP在農(nóng)藥合成中的應(yīng)用

（1）在除草劑上的應(yīng)用 N-?；彼犷?lèi)衍生物具有高效的殺蟲(chóng)、殺菌和除草等生物活性，因其生物活性廣泛而越來(lái)越引起人們的興趣．其中5-芳基-2-呋喃甲酸及其衍生物是具有較高除草活性的基團(tuán)．為了尋找較高活性的新型農(nóng)藥的先導(dǎo)化合物，在丙氨酸的N端插入5-鄰氯苯基-2-呋喃甲酸，在其C端連接取代苯胺，采用N，N'-二環(huán)己基碳二亞胺(DCC)作?；拿撍畡?，用4-二甲氨基吡啶(DMAP)作脫水促進(jìn)劑加快反應(yīng)速率，合成了10種化合物，初步測(cè)得結(jié)果表明，該化合物具有一定的除草性．DMAP在其合成過(guò)程中作為催化劑，起到催化作用，縮短了反應(yīng)時(shí)間，提高了反應(yīng)速率．

（2）在殺菌劑上的應(yīng)用 苯并咪唑及其衍生物是廣泛使用的農(nóng)用殺菌劑、植物病毒抑制劑、殺真菌劑和驅(qū)蟲(chóng)劑。選擇 Et3N 三乙胺作縛酸劑，DMAP 作為催化劑，合成了三個(gè)苯并咪唑苯氧乙酸乳糖酯化合物．

（3）在殺蟲(chóng)劑上的應(yīng)用 DMAP作為?；呋瘎?duì)?；磻?yīng)有著極強(qiáng)的催化作用，在殺蟲(chóng)劑的合成工藝中得到廣泛的應(yīng)用． 有機(jī)磷殺蟲(chóng)劑合成中最重要的單元反應(yīng)就是磷酰化反應(yīng)．4-二甲氨基吡啶可使許多磷?；磻?yīng)在較為溫和的條件下進(jìn)行，獲得高純度高產(chǎn)率的磷?；a(chǎn)物，同時(shí)可以縮短反應(yīng)時(shí)間，減少副產(chǎn)物，降低生產(chǎn)成本．使用DMAP或含DMAP的復(fù)合催化劑體系，可顯著地提高磷酰化工藝的產(chǎn)品純度和生產(chǎn)效率．DMAP不但對(duì)磷?；酗@著的催化作用，對(duì)菊酞氯合成擬除蟲(chóng)菊酯亦有明顯的催化活性．

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