頭孢哌酮性質(zhì)、用途與生產(chǎn)工藝
頭孢哌酮別名頭孢氧哌唑、氧哌嗪頭孢、氧哌羥苯唑頭孢菌素鈉、羥哌唑頭孢菌素、先鋒必；Cefobid，Tomabef。頭孢哌酮鈉，其英文名稱為Cefoperazone sodium，化學(xué)名稱為7-(((4-乙基 -2，3-二氧代-1-哌嗪基)甲酰氨基)(4-羥基苯基)乙酰氨基)-3-((1-甲基-1H-四唑 -5-基)硫甲基)-8-氧代-5-硫-1-氮雜雙環(huán)(4.2.0)辛-2-烯-2-甲酸鈉鹽。頭孢哌酮為第三代廣譜半合成頭孢菌素，能對抗多種β內(nèi)酰胺酶的降解作用，抗菌譜廣，對革蘭陽性菌及陰性菌均有作用，如金葡菌（包括產(chǎn)生或不產(chǎn)生青霉素酶的菌株）、肺炎鏈球菌、大部β溶血性鏈球菌株、大腸桿菌、克雷白桿菌屬、產(chǎn)檸檬酸菌屬、流感嗜血桿菌、奇異變形桿菌、普通變形桿菌、沙門菌屬和志賀菌屬、綠膿桿菌、淋病奈瑟菌及腦膜炎奈瑟菌等。
臨床上主要用于敏感菌引起的各種感染，如呼吸系統(tǒng)感染、腹膜炎、膽囊炎、腎盂腎炎、尿路感染、腦膜炎、敗血癥、骨和關(guān) 節(jié)感染、盆腔炎、子宮內(nèi)膜炎、淋病、皮膚及軟組織感染等。
頭孢哌酮為第三代半合成的頭孢菌素，特點為超廣譜?？咕V和抗菌活性與頭孢噻肟相似。對大多數(shù)革蘭陽性菌如金黃色葡萄球菌、表皮葡萄球菌、肺炎雙球菌、β-溶血性鏈球菌、糞鏈球菌和革蘭陰性菌如大腸桿菌、克雷伯桿菌屬、腸桿菌屬、枸櫞酸桿菌屬、流感桿菌、奇異變形桿菌、沙雷菌屬、志賀菌屬、綠膿桿菌、淋球菌、腦膜炎球菌以及一些革蘭陽性和革蘭陰性的厭氧菌和胨鏈球菌、韋球菌屬、梭狀芽胞桿菌屬、多種擬桿菌株和其他類桿菌等，均有較好的抗菌活性。
頭孢哌酮口服不易吸收，注射給藥可迅速分布至血液、膽汁、尿液、肝和腦組織中，尤以膽汁和尿液中藥物濃度最高，是血藥濃度的60～300倍。t1/2為2h。PBP為90%。肝功能不良者或膽道阻塞者t1/2延長至4～8h，腦膜炎時腦脊液可達(dá)治療濃度。大部分以原形自尿和膽汁中排泄。
1. 頭孢哌酮與能產(chǎn)生低凝血酶原血癥、血小板減少癥或胃腸道潰瘍出血的藥物同時應(yīng)用時，要考慮到這些藥物對凝血功能和出血危險的累加或多重影響。
2. 用藥期間不能服用含酒精飲料，更不能飲酒，否則可引起雙硫侖樣反應(yīng)。
一種合成頭孢哌酮鈉化合物的新方法，合成步驟包括：
1）將7-ACA懸浮于碳酸二甲酯、冰醋酸及三氟化硼碳酸二甲酯絡(luò)合物的混合物中，然后加入1-甲基-5-巰基四氮唑反應(yīng)，結(jié)晶后得固體TZA；
2）將TZA懸浮于有機(jī)溶劑中，加入六甲基二硅胺烷回流后待用；然后將羥基哌酮溶解于N，N-二甲基乙酰胺、上述有機(jī)溶劑的混合物中，降溫，滴加三氯氧磷反應(yīng)；將TZA回流液滴加于羥基哌酮酰氯液中開始縮合反應(yīng)，結(jié)晶后得頭孢哌酮酸；
3）將頭孢哌酮酸溶于丙酮和水的混合液中，滴加堿液至pH值為7.0，攪拌反應(yīng)后快速加入丙酮進(jìn)行結(jié)晶，然后抽濾，丙酮洗滌，干燥后得到頭孢哌酮鈉白色固體。
頭孢哌酮用于敏感菌引起的上下呼吸道、膽道、泌尿道、生殖器、骨及骨關(guān)節(jié)、皮膚及軟組織感染，敗血癥，腦膜炎，腹膜炎，中耳炎，淋病等。
化學(xué)性質(zhì)
白色或類白色結(jié)晶性粉末，無臭，味微苦。有引濕性。溶于丙酮或二甲亞砜，微溶于甲醇或乙醇，極微溶于醋酸乙酯或水。[α]
D20-30°～-38°(30mg本品溶于lml由磷酸鹽緩沖液(1mol/L的磷酸二氫鉀溶液用10mol/L的氫氧化鉀溶液閡至Ph值為6.0)和乙腈(90：10)所組成的溶液)。在Ph=4.0～7.0時穩(wěn)定，酸性時略不穩(wěn)定，堿性時非常不穩(wěn)定。熔點169 171℃(水合物)。
頭孢哌酮鈉(Cefoperazone SC，diuHl)：C25H26N9O8S2Na。[62893-20-3]。白色或類白色結(jié)晶性粉末，無臭，味苦。有引濕性。易溶于水，略溶于甲醇，極微溶于乙醇，不溶于醋酸乙酯、氯仿、乙醚、丙酮和正己烷。熔點180℃(分解) [α]
D20-15°～-25°(10mg本品溶于lml水)。
用途
第三代頭孢菌素類廣譜抗生素，對多種革蘭陽性菌和陰性菌均有殺菌作用，對綠膿桿菌活性優(yōu)于其它頭孢菌素，對β-內(nèi)酰胺酶很穩(wěn)定，須注射給藥。臨床用于治療敗血癥、呼吸系統(tǒng)感染、膽道感染、泌尿系統(tǒng)感染、生殖系統(tǒng)感染、皮膚及軟組織感染等。
用途
為半合成廣譜抗生素，抗菌譜與頭孢噻肟相似
生產(chǎn)方法
方法1：在氮氣保護(hù)、0℃和攪拌下，往三氟化硼一乙醚絡(luò)合物中，加入1-甲基-5-巰基-1，2，3，4-四氮唑，冷至-5℃，再分批加入7-ACA，升至25℃反應(yīng)2h。在15～20℃加入對甲苯磺酸一水合物，再滴加6mol/L鹽酸，在20℃和0～5℃下各攪拌lh。濾集晶體，乙腈-丙酮洗2次，得化合物(I)，收率82%?；衔?I)溶于二甲基乙酰胺(DMA)中，在10℃和攪拌下，滴入三甲基氯硅烷，25℃攪拌1h，得化合物(I)的溶液，直接用于下步反應(yīng)。
化合物(Ⅱ)溶于DMA，在-20℃下滴加三氯氧磷，攪拌2h。滴入上述的化合物(I)的溶液，攪拌1h。升至20℃，分批加入碳酸氫鈉，以控制反應(yīng)液Ph值為2。加水，攪拌2h。在劇烈攪拌下，將反應(yīng)液緩慢傾入水中。濾集固體，乙腈-水重結(jié)晶，得白色的頭孢哌酮晶體，收率52.3%，熔點169～171℃．[α]
D23-35.5°。
以7-ACA為原料，先與5-巰基-1-甲基-四氮唑反應(yīng)生成3位取代的7-ATCA中間體，然后和α-(對羥基苯基)-α-[(4-乙基-2，3-二氧代-1-吡嗪基)甲酰胺基]乙酰氯縮合，經(jīng)酸化調(diào)節(jié)Ph值使成頭孢哌酮游離酸結(jié)晶，用碳酸氫鈉溶解，可得頭孢哌酮的鈉鹽。
方法2：將3.0g 7-[(D)-2-氨基-2-對羥基苯基乙酰胺基]-3-[[(1-甲基- 1，2，3，4-四唑-5一基)硫]甲基]頭孢烯-4-羧酸懸浮于29ml水中，加入0.95g無水碳酸鉀。當(dāng)不溶物完全溶解后，再加入15ml醋酸乙酯，然后在0～5℃，15min內(nèi)加入1.35g 4-乙基-2，3-二氧代吡嗪羧酰氯，繼續(xù)在0～5℃下反應(yīng)30min。反應(yīng)結(jié)束后往分出的水層中加入40ml乙酸乙酯和10ml丙酮，用稀鹽酸調(diào)節(jié)到Ph=2.0。分出有機(jī)層，用10ml水洗2次，無水硫酸鎂干燥，減壓蒸出溶劑。剩余物溶于10ml丙酮，加入60ml異丙醇，使產(chǎn)生結(jié)晶。過濾收集結(jié)晶，用異丙醇洗，干燥，得3.27g頭孢哌酮，收率80.7％，熔點188～190℃(分解)。
頭孢哌酮
上下游產(chǎn)品信息
上游原料
下游產(chǎn)品