撲熱息痛性質(zhì)、用途與生產(chǎn)工藝
對乙酰氨基酚的化學名為N -(4 -羥基苯基)乙酰胺(N-(4 -Hy drox ypheny l)ace tamide)，商品名為撲熱息痛，屬于乙酰苯胺類解熱鎮(zhèn)痛藥。1878年由Morse首次合成，1893年由VonMering首先用于臨床。在美國1955年就成為非處方藥，我國于20世紀50年代末期開始生產(chǎn)。其外觀為白色結(jié)晶或結(jié)晶性粉末，熔點168～172℃，無臭，味微苦，在熱水或乙醇中易溶，在丙酮中溶解，幾乎不溶于冷水和石油醚。在45℃以下穩(wěn)定，但如果暴露在潮濕的空氣中會水解成對氨基酚，然后進一步發(fā)生氧化，顏色逐漸變成粉紅色、棕色，最后成黑色，因此應(yīng)在陰冷干燥處密閉保存。
對乙酰氨基酚通過抑制下丘腦體溫調(diào)節(jié)中樞前列腺素的合成，起解熱的作用，其解熱作用強度與阿司匹林相似，通過抑制中樞神經(jīng)系統(tǒng)前列腺素的合成以及阻斷痛覺神經(jīng)末梢的沖動而產(chǎn)生鎮(zhèn)痛作用，作用較阿司匹林弱,與阿司匹林相比，具有刺激性小，極少有過敏反應(yīng)等優(yōu)點，解熱鎮(zhèn)痛效果與非那西丁相仿，由于許多國家限制或禁止使用非那西丁，使對乙酰氨基酚的應(yīng)用量增加。
臨床上主要用于感冒引起的發(fā)熱、頭痛及緩解輕、中度疼痛等，如關(guān)節(jié)痛、肌肉痛、神經(jīng)痛、偏頭痛、痛經(jīng)、癌性痛和手術(shù)后鎮(zhèn)痛等；也可用于對阿司匹林過敏、不耐受或不適于應(yīng)用阿司匹林的患者：如水痘、血友病及其他出血性疾病患者(包括應(yīng)用抗凝治療的患者)，以及輕型消化性潰瘍及胃炎患者等；此外，它還可用于藥物撲炎痛的合成，以及作為有機合成中間體、照相用化學藥品和過氧化氫的穩(wěn)定劑等。
對乙酰氨基酚為酚類有機物，用于普通感冒或流行性感冒引起的發(fā)熱，也用于緩解輕至中度疼痛如頭痛、關(guān)節(jié)痛、偏頭痛、牙痛、肌肉痛、神經(jīng)痛、痛經(jīng)。
本品為解熱鎮(zhèn)痛藥，通過抑制環(huán)氧化酶，選擇性抑制下丘腦體溫調(diào)節(jié)中樞前列腺素的合成，導(dǎo)致外周血管擴張、出汗而達到解熱的作用，其解熱作用強度與阿司匹林相似;通過抑制前列腺素等的合成和釋放，提高痛閾而起到鎮(zhèn)痛作用，屬于外周性鎮(zhèn)痛藥，作用較阿司匹林弱，僅對輕、中度疼痛有效。本品無明顯抗炎作用。
口服后吸收迅速而完全，達峰時間為0.5～2h。血漿蛋白結(jié)合率為25%～50%。本品在體內(nèi)分布均勻，90%～95%在肝臟代謝，主要以與葡糖醛酸結(jié)合的形式從腎臟排泄，24h內(nèi)約有3%以原形隨尿排出。其半衰期(t1/2)為1～ 4h(平均2h)，腎功能不全時t1/2不受影響，但肝功能不全患者及新生兒、老年患者 t1/2有所延長，而小兒則有所縮短。能通過乳汁分泌。
1.以硝基苯為原料
在有濃硫酸和十六烷基三甲基氯化銨的條件下，以Pd/C為催化劑，將硝基苯催化氫化為對氨基酚。對氨基酚不經(jīng)分離，直接乙?；铣蓪σ阴０被?，收率64.3 %。反應(yīng)式如下：
2.以對硝基酚為原料
以對硝基酚為原料，Pd/C催化加氫?；徊胶铣蓪σ阴０被樱罴讶軇榇姿?，用量為對硝基酚的2～5倍，對乙酰氨基酚收率可達95 %。將催化劑改為Pd-La/C后，對乙酰氨基酚收率達到97 %。反應(yīng)式如下：
3.以對氨基酚為原料
以對氨基苯酚和乙酸酐為原料，以鋅粉為抗氧化劑，以活性炭為脫色劑，以稀乙酸為反應(yīng)介質(zhì)，采用微波輻射技術(shù)合成對乙酰氨基酚，產(chǎn)率可達81.2 %。反應(yīng)式如下：
4.以對羥基苯乙酮為原料
先將對羥基苯乙酮肟化，再經(jīng)Beckmann重排制得對乙酰氨基酚。用此法將對羥基苯乙酮肟化后得對羥基苯乙酮肟，收率93.5 %，然后用Hβ分子篩作為催化劑，以丙酮為溶劑，重排得對乙酰氨基酚，產(chǎn)率81.2 %。以丙酮為重排反應(yīng)溶劑，用Al-MCM-41分子篩作為重排反應(yīng)催化劑，催化劑中磷酸含量30 %時產(chǎn)率達最高值。反應(yīng)式如下：
5.以苯酚為原料
以苯酚為原料，經(jīng)乙?；ries重排、肟化、Beckmann重排合成對乙酰氨基酚，收率分別為82 %，68.6 %，92.5 %，50.5 %。反應(yīng)式如下：
主要用于感冒引起的發(fā)熱、頭痛及緩解輕、中度疼痛等，如關(guān)節(jié)痛、肌肉痛、神經(jīng)痛、偏頭痛、痛經(jīng)、癌性痛和手術(shù)后鎮(zhèn)痛等。也可用于對阿司匹林過敏、不耐受或不適于應(yīng)用阿司匹林的患者：如水痘、血友病及其他出血性疾病患者(包括應(yīng)用抗凝治療的患者)，以及輕型消化性潰瘍及胃炎患者等。
1.口服(1)對乙酰氨基酚片、膠囊：成人一次300～600mg，根據(jù)需要一日3～4次，一日用量不宜>2g。退熱治療一般不超過3日，鎮(zhèn)痛給藥不超過10日。小兒一次10～15mg/kg，每4～6h服1次;12歲以下小兒的劑量不超過一日5次，療程不超過5日。本品不宜長期服用。
2.分散片：服用時，加溫開水分散。小兒常用量，一次10～15mg/kg，每4～ 6h服1次，12歲以下小兒一日不超過5次，療程不超過5日，3歲以下劑量酌減。
1.過敏反應(yīng)：本品在治療量時副作用較少而輕。偶見皮疹、蕁麻疹等過敏反應(yīng)。個別病例可發(fā)生高鐵血紅蛋白癥。
2.肝腎損害：長期大量服用時可引起肝腎損害和血小板減少癥，甚至出現(xiàn)黃疸、少尿、急性重型肝炎，導(dǎo)致昏迷而死亡。大劑量給藥還可能引起惡心、嘔吐、胃痛、胃痙攣、腹瀉、厭食、多汗等。
3.因3歲以下兒童肝、腎功能發(fā)育尚未成熟，解毒排泄功能較差，應(yīng)盡量避免使用。另外，肝腎功能不全的患者和孕婦均應(yīng)慎用。長期用藥者應(yīng)定期檢查血象及肝腎功能等。
有關(guān)對乙酰氨基酚的制備方法、藥動學、用途、不良反應(yīng)、注意事項等是由Chemicalbook的丁紅編輯整理。（2016-04-23）
嚴重肝腎功能不全患者及對本品過敏者禁用。
1.對本品過敏者禁用。對阿司匹林過敏者一般對本品不發(fā)生變態(tài)反應(yīng)。但有報道在因阿司匹林過敏發(fā)生哮喘的患者中，少數(shù)患者可在服用本品后發(fā)生支氣管痙攣。
2.乙醇中毒、肝病或病毒性肝炎時，本品有增加肝臟毒性的危險，應(yīng)慎用。腎功能不全者長期大量使用本品，有增加腎臟毒性的危險，應(yīng)慎用。嚴重肝腎功能不全患者禁用。
3.因疼痛服用此藥時，不得連續(xù)使用5日以上，退熱治療不得超過3日，除非另有醫(yī)囑。服用本品后出現(xiàn)紅斑或水腫癥狀應(yīng)立即停藥。本品僅為對癥治療藥，在使用本品的同時，還須同時應(yīng)用其他療法解除疼痛或發(fā)熱的原因。
4.本品可透過胎盤和在乳汁中分泌，故孕婦及哺乳期婦女不推薦使用。3 歲以下小兒因其肝、腎功能發(fā)育不全，應(yīng)避免使用。老年患者由于肝、腎功能發(fā)生減退，本品t1/2有所延長，易發(fā)生不良反應(yīng)，應(yīng)慎用或適當減量使用。
5.對診斷的干擾：①血糖測定，應(yīng)用葡萄糖氧化酶/過氧化酶法測定時可得假性低值，而用己糖激酶/6-磷酸脫氫酶法測定時則無影響;②血清尿酸測定，應(yīng)用磷鎢酸法測定時可得假性高值;③測定尿5-羥吲哚乙酸(5-HIAA)，用亞硝基奈酚試劑作定性過篩試驗時可得假陽性結(jié)果，定量試驗不受影響;④肝功能試驗，大劑量或長期使用時，凝血酶原時間、血清膽紅素、乳酸脫氫酶、血清氨基轉(zhuǎn)移酶均可增高。
6.藥物過量其解救應(yīng)及時洗胃或催吐，給予拮抗藥乙酰半胱氨酸(開始時給予140mg/kg口服，然后70mg/kg，每4h服用1次，共17次;病情嚴重時可靜脈給藥，將藥物溶于5%葡萄糖溶液200ml中靜滴)或口服甲硫氨酸，對肝臟有保護作用。不得給活性炭，因它可影響解救藥的吸收。拮抗藥宜盡早應(yīng)用，12h內(nèi)給藥療效滿意，超過24h則療效較差。同時還應(yīng)給予其他療法，如血液透析等。
1.在長期飲酒或應(yīng)用其他肝酶誘導(dǎo)劑，尤其是應(yīng)用巴比妥類或抗驚厥藥的患者，長期或大量服用本品時，更有發(fā)生肝臟毒性的危險。
2.與氯霉素合用，可延長后者的t1/2，增強其毒性。
3.與抗凝血藥合用，可增強抗凝血作用，故要調(diào)整抗凝血藥的用量。
4.長期大量與阿司匹林或其他非類固醇抗炎藥合用時，有明顯增加腎毒性的危險。
5.與抗病毒藥齊多夫定合用時，可增加其毒性，應(yīng)避免同時應(yīng)用。
1.按解熱鎮(zhèn)痛藥護理總則護理。
2.應(yīng)囑病人，用藥期間應(yīng)注意：① 勿飲酒，飲酒可加重本品的肝毒性;② 多飲水，降低藥物在腎小管中的濃度，減少“鎮(zhèn)痛藥腎病”的發(fā)生;③ 服用咀嚼片時，應(yīng)嚼碎服用;④ 不得擅自同時服用其他NSAIDS或含NSAIDS的復(fù)方制劑，以免增加腎毒性。
3.本品中毒時應(yīng)盡快給予口服拮抗藥乙酰半胱氨酸(痰易凈)，不得口服活性炭，因后者可影響拮抗藥的吸收;乙酰半胱氨酸起始量為140 mg/kg，以后每4 h給70 mg/kg，共17次，服用方法是將乙酰半胱氨酸配置成5%溶液或加入3倍量飲料中搖勻服用，以避免其惡臭味及刺激性。對于用藥后1 h內(nèi)發(fā)生嘔吐者，應(yīng)補給1次，必要時可鼻飼或直腸給藥。病情嚴重時，可將藥物溶于5%葡萄糖注射液200 ml中靜滴。拮抗藥宜盡早應(yīng)用，12 h內(nèi)給藥療效滿意，超過24 h給藥療效較差。治療中，最好進行血藥濃度監(jiān)測，并給予其他療法，如血液透析或血液濾過。
化學性質(zhì)
從乙醇中得棱柱體結(jié)晶。熔點169-171℃，相對密度1.293(21/4℃)。能溶于乙醇、丙酮和熱水，難溶于水，不溶于石油醚及苯。無氣味，味苦。飽和水溶液pH值5.5-6.5。
用途
該品為解熱鎮(zhèn)痛藥，國際非專有藥名為Paracetamol。它是最常用的非抗炎解熱鎮(zhèn)痛藥，解熱作用與阿司匹林相似，鎮(zhèn)痛作用較弱，無抗炎抗風濕作用，是乙酰苯胺類藥物中最好的品種。特別適合于不能應(yīng)用羧酸類藥物的病人。用于感冒、牙痛等癥。對乙酰氨基酚也是有機合成中間體，過氧化氫的穩(wěn)定劑，照相化學藥品。
用途
用作解熱、鎮(zhèn)痛、抗風濕藥
用途
有機合成中間體，過氧化氫的穩(wěn)定劑，照相化學藥品，非抗炎解熱鎮(zhèn)痛藥。
生產(chǎn)方法
對氨基酚乙酰化而得。方法1：將對氨基酚加入稀乙酸中，再加入冰醋酸，升溫至150℃反應(yīng)7h，加入乙酐，再反應(yīng)2h，檢查終點，合格后冷卻至25℃以下，甩濾，水洗至無乙酸味，甩干，得粗品。方法2：將對氨基酚、冰醋酸及含酸50%以上的酸母液一起蒸餾，蒸出稀酸的速度為每小時餾出總量的十分之一，待內(nèi)溫升至130℃以上，取樣檢查對氨基酚殘留量低于2.5%，加入稀酸（含量50%以上），冷卻結(jié)晶。甩濾，先用少量稀酸洗滌，再用大量水洗至濾液接近無色，得粗品。方法1的收率為90%，方法2的收率為90-95%。精制方法：將水加熱至近沸時投入粗品。升溫至全溶，加入用水浸泡過的活性炭，用稀乙酸調(diào)節(jié)至pH=4.2-4.6，沸騰10min。壓濾，濾液加少量重亞硫酸鈉。冷卻至20℃以下，析出結(jié)晶。甩濾，水洗，干燥得原料藥撲熱息痛成品。其他的生產(chǎn)方法還有：（1）在冰醋酸中用鋅還原對硝基苯酚，同時乙?；玫綄σ阴０被?；（2）將對羥基苯乙酮生成的腙，置于硫酸酸性溶液中，加入亞硝酸鈉，轉(zhuǎn)位生成對乙酰氨基酚。
撲熱息痛
上下游產(chǎn)品信息
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