956104-40-8
中文名稱
阿帕魯胺
英文名稱
ARN-509
CAS
956104-40-8
分子式
C21H15F4N5O2S
MDL 編號
MFCD28142762
分子量
477.435
MOL 文件
956104-40-8.mol
更新日期
2025/01/10 09:09:18
956104-40-8 結(jié)構(gòu)式
基本信息
中文別名
ARN-509ARN 509
ARN509
英文別名
AR509ARV-509
ARN-509
AR509 100G
ARN509, Apalutamide
Copanlisib Dihydrochloride
4-(7-(4-Cyano-3-(trifluoromethyl)phenyl)-8-hydroxy-6-thioxo-5,7-diazaspiro[3.4]octan-5-yl)-2-f
4-(7-(6-cyano-5-(trifluoroMethyl)pyridin-3-yl)-8-oxo-6-thioxo-5,7-diazaspirooctan-5-yl)-2-fluoro-N-MethylbenzaMide
4-[7-[6-Cyano-5-(trifluoromethyl)pyridin-3-yl]-8-oxo-6-thioxo-5,7-diazaspiro[3.4]octan-5-yl]-2-fluoro-N-methylbenzamide
Benzamide, 4-[7-[6-cyano-5-(trifluoromethyl)-3-pyridinyl]-8-oxo-6-thioxo-5,7-diazaspiro[3.4]oct-5-yl]-2-fluoro-N-methyl-
所屬類別
生物化工：Androgen Receptor 抑制劑物理化學(xué)性質(zhì)
密度1.59±0.1 g/cm3(Predicted)
儲存條件-20°C儲存
溶解度≥23.85 mg/mL in DMSO; insoluble in H2O; ≥7.33 mg/mL in EtOH
酸度系數(shù)(pKa)13.83±0.46(Predicted)
形態(tài)固體
顏色White to off-white
InChIInChI=1S/C21H15F4N5O2S/c1-27-17(31)13-4-3-11(8-15(13)22)30-19(33)29(18(32)20(30)5-2-6-20)12-7-14(21(23,24)25)16(9-26)28-10-12/h3-4,7-8,10H,2,5-6H2,1H3,(H,27,31)
InChIKeyHJBWBFZLDZWPHF-UHFFFAOYSA-N
SMILESC(NC)(=O)C1=CC=C(N2C(=S)N(C3=CC(C(F)(F)F)=C(C#N)N=C3)C(=O)C32CCC3)C=C1F
常見問題列表
概述
阿帕魯胺(Apalutamide)是由美國加利福尼亞大學(xué)研制的一種雄激素受體(AR)抑制劑，該藥于2009年被授權(quán)給了美國Aragon制藥公司。2018年2月，阿帕魯胺獲美國FDA批準(zhǔn)上市，用于治療非轉(zhuǎn)移性去勢抵抗性前列腺癌(NM-CRPC)。
阿帕魯胺
阿帕魯胺屬于第二代高選擇性雄激素受體拮抗劑，與雄激素受體的親和力是第一代雄激素受體拮抗劑的5倍以上。一項涉及1207例非轉(zhuǎn)移性去勢抵抗前列腺癌患者的Ⅲ期研究證明阿帕魯胺較安慰劑能顯著延長患者的無轉(zhuǎn)移生存期（40.5 vs 16.2個月）。2018/2/14，阿帕魯胺獲得FDA批準(zhǔn)上市，用于治療非轉(zhuǎn)移性（前列腺癌細(xì)胞未擴散）去勢抵抗（激素治療后疾病仍進(jìn)展）的前列腺癌。2019年9月6日，阿帕魯胺正式獲得國家藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)上市，成為國內(nèi)首個治療非轉(zhuǎn)移性去勢抵抗性前列腺癌的藥物。由于阿比特龍只是用于治療轉(zhuǎn)移性的去勢抵抗前列腺癌，而且恒瑞、正大天晴的阿比特龍仿制藥在國內(nèi)相繼上市，阿帕魯胺將為強生的前列腺癌業(yè)務(wù)提供新動力。
生物活性
ARN-509是一種選擇性的，競爭性的androgen receptor抑制劑，IC50為16 nM，有效治療前列腺癌。Phase 3。體外研究
在LNCaP/AR 前列腺癌細(xì)胞系中ARN-509 (< 10 μM)抑制雄激素介導(dǎo)的13種內(nèi)源基因mRNA表達(dá)水平的誘導(dǎo)或抑制，包括PSA和TMPRSS2 。 ARN-509 (< 10 μM) 抑制LNCaP/AR 前列腺癌細(xì)胞系中R1881 (30 pM) 的增殖效果。在表達(dá)AR-EYFP 的LNCaP 細(xì)胞中ARN-509 (10 μM) 會破壞 AR 的核定位因此會使與雄激素響應(yīng)元件結(jié)合的AR濃度下降。10 μM ARN-509 可以有效的與1 nM R1881競爭從而 阻止AR 結(jié)合啟動子區(qū)域。在表達(dá)VP16-AR融合蛋白的Hep-G2細(xì)胞以及ARE 驅(qū)使的熒光素酶報告基因系統(tǒng)中ARN-509會抑制R1881誘導(dǎo)的 VP16-AR介導(dǎo)的轉(zhuǎn)錄水平， IC50 為0.2 μM體內(nèi)研究
在攜帶LNCaP/AR-luc 異種移植腫瘤的雄性閹割后的免疫缺陷小鼠模型中ARN-509 (10 mg/kg/天, 口服) 會抑制腫瘤生長，表現(xiàn)為增殖率下降和凋亡率上升。對于攜帶LNCaP/AR-luc 異種移植腫瘤的雄性閹割后的免疫缺陷小鼠ARN-509在30 mg/kg/天劑量時對腫瘤生長抑制的效果最好，抑制作用具有劑量依賴特性。用10 mg/kg/天劑量的 ARN-509處理 28 天，可以使 缺少腺體分泌活性的前列腺重量減輕3倍，使成年雄狗的睪丸重量下降1.7倍。 ARN-509 (10 mg/kg/天, 口服) 會抑制成年雄狗前列腺組織的細(xì)胞增殖 。在24例已經(jīng)接受了前期治療的帶有轉(zhuǎn)移性CRPC 病人中ARN-509是安全的，耐受性良好，血藥峰值出現(xiàn)在用藥后2 到 3 小時。 在帶有轉(zhuǎn)移性CRPC 病人中ARN-509在 30 到 300 mg劑量范圍內(nèi)會導(dǎo)致PSA的持續(xù)下降 。 在閹割抗前列腺癌小鼠模型中ARN-509 具有很強的抗癌癥活性并能誘導(dǎo)治療完成后長時間的癥狀緩解生物活性
Apalutamide (ARN-509)是一種選擇性的，競爭性androgen receptor抑制劑，無細(xì)胞試驗中IC50為16 nM，對前列腺癌的治療有效。Phase 3。靶點
| Target | Value |
|
Androgen Receptor
(Cell-free assay) | 16 nM |
體外研究
在LNCaP/AR 前列腺癌細(xì)胞系中ARN-509 (< 10 μM)抑制雄激素介導(dǎo)的13種內(nèi)源基因mRNA表達(dá)水平的誘導(dǎo)或抑制，包括PSA和TMPRSS2 。 ARN-509 (< 10 μM) 抑制LNCaP/AR 前列腺癌細(xì)胞系中R1881 (30 pM) 的增殖效果。在表達(dá)AR-EYFP 的LNCaP 細(xì)胞中ARN-509 (10 μM) 會破壞 AR 的核定位因此會使與雄激素響應(yīng)元件結(jié)合的AR濃度下降。10 μM ARN-509 可以有效的與1 nM R1881競爭從而 阻止AR 結(jié)合啟動子區(qū)域。在表達(dá)VP16-AR融合蛋白的Hep-G2細(xì)胞以及ARE 驅(qū)使的熒光素酶報告基因系統(tǒng)中ARN-509會抑制R1881誘導(dǎo)的 VP16-AR介導(dǎo)的轉(zhuǎn)錄水平， IC50 為0.2 μM
體內(nèi)研究
在攜帶LNCaP/AR-luc 異種移植腫瘤的雄性閹割后的免疫缺陷小鼠模型中ARN-509 (10 mg/kg/天, 口服) 會抑制腫瘤生長，表現(xiàn)為增殖率下降和凋亡率上升。對于攜帶LNCaP/AR-luc 異種移植腫瘤的雄性閹割后的免疫缺陷小鼠ARN-509在30 mg/kg/天劑量時對腫瘤生長抑制的效果最好，抑制作用具有劑量依賴特性。用10 mg/kg/天劑量的 ARN-509處理 28 天，可以使 缺少腺體分泌活性的前列腺重量減輕3倍，使成年雄狗的睪丸重量下降1.7倍。 ARN-509 (10 mg/kg/天, 口服) 會抑制成年雄狗前列腺組織的細(xì)胞增殖 。在24例已經(jīng)接受了前期治療的帶有轉(zhuǎn)移性CRPC 病人中ARN-509是安全的，耐受性良好，血藥峰值出現(xiàn)在用藥后2 到 3 小時。 在帶有轉(zhuǎn)移性CRPC 病人中ARN-509在 30 到 300 mg劑量范圍內(nèi)會導(dǎo)致PSA的持續(xù)下降 。 在閹割抗前列腺癌小鼠模型中ARN-509 具有很強的抗癌癥活性并能誘導(dǎo)治療完成后長時間的癥狀緩解