925701-49-1
中文名稱
KU-60019
英文名稱
KU-60019
CAS
925701-49-1
分子式
C30H33N3O5S
分子量
547.665
MOL 文件
925701-49-1.mol
更新日期
2024/12/15 19:35:15
925701-49-1 結(jié)構(gòu)式
基本信息
中文別名
KU-60019KU60019
KU 60019
(2R,6S)-2,6-二甲基-N-[5-[6-(4-嗎啉基)-4-氧代-4H-吡喃-2-基]-9H-噻噸-2-基]-4-嗎啉乙酰胺
英文別名
KU-60019KU-60019, 925701-49-1
2-((2S,6R)-2,6-dimethylmorpholino)-N-(5-(6-morpholino-4-oxo-4H-pyran-2-yl)-9H-thioxanthen-2-yl)acetamide
(2R,6S)-2,6-Dimethyl-N-[5-[6-(4-morpholinyl)-4-oxo-4H-pyran-2-yl]-9H-thioxanthen-2-yl]-4-morpholineacetamide
KU-60019 (2R,6S)-2,6-Dimethyl-N-[5-[6-(4-morpholinyl)-4-oxo-4H-pyran-2-yl]-9H-thioxanthen-2-yl]-4-morpholineacetamide
物理化學性質(zhì)
密度1.314
儲存條件-20°C
溶解度≥27.4 mg/mL in DMSO; insoluble in H2O; ≥51.2 mg/mL in EtOH
形態(tài)粉末
顏色白色至米色
常見問題列表
生物活性
KU-60019是改進的KU-55933類似物，作用于ATM， IC50為6.3 nM，作用于ATM比作用于DNA-PK和ATR選擇性分別高270和1600倍，且是高度有效的放射增敏劑。體外研究
與KU-55933作用于ATM時IC50為13 nM 相比，KU-60019是 改進的 ATM激酶的水溶性抑制劑，IC50為6.3 nM,而靶點特異選擇性是相似的。KU-60019作用于DNA-PKcs和 ATR幾乎沒有活性，IC50為1.7 μM 和>10 μM,作用于229種其他蛋白激酶，如 PI3K, mTOR mTOR/FKBP12時也沒有活性。作用于人膠質(zhì)瘤U87和U1242 細胞時，阻斷放射誘導的關鍵ATM 蛋白靶點如p53,γ-H2AX,和CHK2的磷酸化，KU-60019效果比 KU-55933 強3到10倍，1 μM KU-60019顯著誘導p53(S15)磷酸化降低，降低達70% 以上，而~10 μM KU-55933 才能達到相同降低程度。KU-60019有效使人膠質(zhì)瘤細胞 放射敏感化，按1 μM 和10 μM處理，劑量增強比分別為1.7 和 4.4, 也使正常成纖維細胞而不是 A-T成纖維細胞放射敏感化。3 μM KU-60019 抑制基本的和胰島素誘導的 AKT S473磷酸化，抑制分別達 70%和~50%,且完全降低放射誘導的 AKT 磷酸化，使其降低到對照組水平以下。 KU-60019作用于AKT S473磷酸化的效果可在膠質(zhì)瘤細胞系和正常成纖維細胞而非 A-T(h-TERT) 細胞中觀察到，可被磷酸酶抑制劑okadaic acid有效抑制,說明 在調(diào)節(jié)AKT 磷酸化方面ATM激酶的關鍵作用。與抑制促生存 AKT信號相一致, 3 μM KU-60019 顯著抑制人膠質(zhì)瘤U87細胞 遷移和入侵，抑制分別為>70%和~60%,也抑制 U1242 細胞遷移和入侵，抑制分別為>50% 和~60%。體內(nèi)研究
In orthotopic glioma U1242/luc-GFP xenograft models, the combination of KU-60019 and radiation significantly increases survival of mice than KU-60019 alone, radiation alone, or no treatment. In addition, p53-mutant gliomas is much more sensitive to KU-60019 radiosensitization than wild-type glioma.特征
KU-60019是KU-55933改善的類似物, 更加有效阻斷ATM調(diào)節(jié)的DDR活動。