83015-26-3
中文名稱
托莫西汀
英文名稱
(R)-Tomoxetine
CAS
83015-26-3
分子式
C17H21NO
MDL 編號
MFCD00865352
分子量
255.35
MOL 文件
83015-26-3.mol
更新日期
2024/06/07 09:04:01
83015-26-3 結構式
基本信息
中文別名
(R)-N-甲基-3-(2-甲基苯氧基)苯丙胺托莫西汀
鹽酸托莫西汀
英文別名
n-methyl-3-(2-methylphenoxy)benzenepropanamine(r)-tomoxetine
Tomoxetine
TomoxetineHcl
N-Methyl--(2-methylphenoxy)benzenepropanamine
N-Methyl-3-(2-methylphenoxy)-3-phenylpropylamine
(R)-N-Methyl-3-phenyl-3-(2-methylphenoxy)-1-propanamine
Methyl[(R)-3-phenyl-3-(2-methylphenoxy)propyl]amine
常見問題列表
概述
托莫西汀(atomoxetine),商品名擇思達(Strattera)是第一個用于治療注意缺陷多動障礙(attention deficit hyperac-tivitydisorder,ADHD)的非興奮性藥物,是一種高度選擇性去甲腎上腺素再攝取抑制劑(SNRI),高度選擇性與神經突觸前膜上的去甲腎上腺素(noradrenaline,NE)再攝取轉運體結合,抑制NE再攝取,與其他神經遞質親和力極低。其作用是提高突觸間隙中的NE濃度,增加NE的正相傳輸,同時提高前額葉皮質的多巴胺(dopamine,DA)水平,它不會增加伏膈核部位的DA活動而不會導致濫用或成癮現(xiàn)象,同時不增加紋狀體部位的DA活動而不會誘導抽動癥狀或增加運動障礙。同時,它可以間接地增加前額葉皮質的DA活動而有可能改善患者的認知功能。作為我國ADHD防治指南中的主要推薦藥物之一,用于兒童和青少年的注意缺陷障礙(注意缺陷與多動障礙，ADHD)和抑郁癥。制備方法
1.
圖1為托莫西汀的合成路線一
該路線沒有考慮托莫西汀的旋光性問題,收率不高,反應最后一步需要進行N-去甲基化反應,所用的去甲基化試劑毒性大,反應收率低,且胺基醇的氯代也會有脫水產物的生成。
2.
圖2為托莫西汀的合成路線二
該路線采用化學酶催化的不對稱合成,以苯甲酞基乙酸乙酷為原未,經六步反應得到光學純度的目標產物,總反應收率較高。但是化學酶價格較高,考慮到 經濟效益。
3.
圖3為托莫西汀的合成路線三
該合成路線經曼尼希反應,還原,氯代,醚化,拆分,去甲基化六步反應,得到目標產物操作簡單,反應條件溫和,收率比較高。但是所引文獻為專利,有權限限制。
4.
圖4為托莫西汀的合成路線四
作用機制
托莫西汀是選擇性的去甲腎上腺素（NE）再攝取的抑制劑。早期被用于抗抑郁癥,后來發(fā)現(xiàn)ADHD對一也有明顯的療效。托莫西汀和神經突觸前膜上的NE再攝取運轉體結合,所以提高了突觸間隙中的濃度從而起到改善多動和注意缺陷癥狀的作用。和中樞神經興奮劑呱甲酷相比,托莫西汀只提高皮質下區(qū)域的NE水平,但不改變該區(qū)多巴胺濃度,也不影響多巴胺神經遞質分布豐富的紋狀體及邊緣核區(qū)細胞外多巴胺濃度。所以不致誘導抽動或加重運動障礙,藥物濫用不良反應發(fā)生的機率也比較低。藥物相互作用
1.與細胞色素P450 2D6抑制藥(如帕羅西汀、氟西汀、奎尼丁)合用，可增加本藥的血藥濃度。2.與沙丁胺醇合用可使心率加快、血壓升高。
3.與AMOI(如異卡波肼、苯乙肼、嗎氯貝胺、拉扎貝胺、氯吉蘭、司來吉蘭、苯環(huán)丙胺等)合用，可增加出現(xiàn)5-羥色胺綜合征的風險(高熱、強直、肌陣攣、生命體征的快速波動、精神狀態(tài)改變等)。醫(yī).學全在線www.med126.com正在服用單胺氧化酶抑制藥(AMOI)或停用AMOI未超過2周者不能使用本藥。
4.與哌甲酯合用，無相加的心血管效應。
藥代動力學
托莫西汀口服后迅速吸收，給藥后約1～2h達血藥峰值，在強代謝者（EM）和弱代謝者（PM）中的絕對生物利用度分別約為63%和94%。食物不影響托莫西汀的絕對生物利用度，但可降低其吸收速率，使峰濃度（Cmax）下降約37%，達峰時間（Tmax）延遲約3h。托莫西汀在治療劑量時，血漿蛋白結合率約為98%，主要與血清白蛋白結合；表觀分布容積為0.85L/kg，表明其主要分布于體液中。托莫西汀首先經過肝微粒體細胞色素P450（CYP2D6）代謝，生成4-羥基鹽酸托莫西汀，形成的產物進一步與葡萄糖醛酸結合，代謝產物4-羥基鹽酸托莫西汀的藥理作用與原藥相似，血藥濃度約為原藥的1%。對于成年EM和PM，托莫西汀平均半衰期分別為5.2h和21.6h。PM的藥時曲線下面積（AUC）約為EM的10倍。托莫西汀主要以4-羥基托莫西汀-O-葡萄糖苷酸形式隨尿液排泄（＞80%），少量隨糞便排泄（＜17%），極少量以原形藥物排泄（＜3%）。托莫西汀在6歲以上兒童和青少年中的藥動學與成人相似。適應癥
1.主要用于兒童和青少年的注意缺陷障礙(注意缺陷與多動障礙，ADHD)。2.用于治療抑郁癥。
不良反應
不良反應主要有食欲下降、惡心、頭痛、頭暈、疲倦、腹痛等,并且多在服藥的初期階段發(fā)生,多數在1-2周內消失。托莫西汀在部分患者中可出現(xiàn)輕度的血壓升高與心率加快,但因為心血管反應而撤藥者少見。亦不會引起心電圖Q-T間期延長和致命性心律失常。注意事項
1.托莫西汀不得與單胺氧化化酶抑制劑（MAOI）聯(lián)用，在停用MAOI 2周后方可使用。2.與氟西汀、帕羅西汀或奎尼丁等CYP2D6抑制劑聯(lián)用時需調整托莫西汀劑量。
3.可增加肝毒性的風險，肝臟疾病患者慎用。中、重度肝功能不全者及CYP2D6代謝酶缺乏者應酌情減量。
4.6歲以下兒童及老年患者的托莫西汀安全性和療效尚未明確。
5.托莫西汀可使血壓升高和心率加快，高血壓、心動過速、心血管或腦血管疾病患者慎用。托莫西汀也可引起直立性低血壓，低血壓或有低血壓傾向的患者慎用。
6.使用沙丁胺醇或其他β2受體激動劑治療者慎用。
7.哺乳期婦女慎用托莫西汀。
8.代謝能力弱者、有藥物依賴史者慎用。
9.托莫西汀可引起尿潴留，尿潴留或腎功能異常者慎用。
禁忌證
1.對托莫西汀或其他組分過敏者禁用。2.閉角性青光眼患者禁用。
3.孕婦禁用。
4.正在服用或在前14天內服用過單胺氧化化酶抑制劑（如苯乙肼等）的患者禁用。
5.托莫西汀可增加肝毒性的風險，急性肝衰竭患者禁用。
用法用量
體重70kg以下的兒童和青少年，托莫西汀的初始劑量約為每日0.5mg/kg，最少需經過3天方可增加至約每日1.2mg/kg的目標劑量，每日1次晨服或在早晨和下午/傍晚分2次眼用。最大日劑量不超過1.4mg/kg或100mg。對于體重在70kg及以上的兒童、青少年及成人，托莫西汀的初始劑量約為每日40mg，最少經過3天方可增加至約每日80mg的目標劑量，每日1次晨服或在早晨和下午/傍晚分2次服用。療效不明顯者用藥2～4周后，可增加至最大日劑量100mg。托莫西汀可單服或與食物同服。肝功能中度損傷者，劑量降至正常劑量的50%，嚴重肝功能障礙者，劑量降至正常劑量的25%。主要參考資料
[1]白春梅. 度洛西汀和托莫西汀的合成工藝研究[D].華東師范大學,2011.[2]杜亞松. 治療ADHD的新藥-托莫西汀[J]. 中國兒童保健雜志,2008,(01):65-66+69.
[3]http://www.wiki8.com/tuomoxiting_137586/.
[4]http://www.med126.com/pharm/2011/20110223060004_436072.shtml.