74150-27-9
中文名稱
6-[2-(4-甲氧基苯基)-1H-苯并咪唑-5-基]-5-甲基-4,5-二氫-3(2H)-噠嗪酮
英文名稱
Pimobendan
CAS
74150-27-9
分子式
C19H18N4O2
MDL 編號
MFCD00761648
分子量
334.37
MOL 文件
74150-27-9.mol
更新日期
2024/12/23 15:15:39
74150-27-9 結(jié)構(gòu)式
基本信息
中文別名
6-[2-(4-甲氧基苯基)-1H-苯并咪唑-5-基]-5-甲基-4,5-二氫-3(2H)-噠嗪酮匹莫苯
匹莫苯丹
4,5-二氫-5-甲基-6-[2-(4-甲氧基苯基)-1H-苯并咪唑-5-基]-3(2H)一噠嗪酮
英文別名
4,5-dihydro-6-[2-(4-methoxyphenyl)-1h-benzimidazol-5-yl]-5-methyl-3(2h)-pyridazinonePIMOBENDAN
PIMOBENDANE HCL
Pimobendam
3(2H)-Pyridazinone, 4,5-dihydro-6-2-(4-methoxyphenyl)-1H-benzimidazol-5-yl-5-methyl-
3(2H)-Pyridazinone, 4,5-dihydro-6-[2-(4-methoxyphenyl)-1H-benzimidazol-5-yl]-5-methyl- (9CI)
dl-Pimobendan
Racemic pimobendan
UD-CG 115
UD-CG 115BS
3(2H)-Pyridazinone,4,5-dihydro-6-[2-(4-methoxyphenyl)-1H-benzimidazol-6-yl]-5-methyl-
4，5-Dihydro-6-[2-(4-methoxyphenyl)-1H-benzimidazol-5-y1]-5-methyl-3(2H)-pyridazinone
所屬類別
藥物: 心腦血管藥物: 強心藥物理化學(xué)性質(zhì)
外觀性狀鹽酸匹莫苯(pimobendan Hydroehloride)：C19 H18N4O2?HCl。[77469-98-8]。從甲醇和含氯化氫的乙醚結(jié)晶，熔點311℃(分解)。急性毒性LD50小鼠(mg/kg)：約600口服。
熔點approximate 243℃ (dec.)
密度1.36
儲存條件2-8°C
溶解度DMSO：可溶5mg/mL，澄清（加熱）
酸度系數(shù)(pKa)10.55±0.10(Predicted)
形態(tài)粉末
顏色白色至米色
InChIInChI=1S/C19H18N4O2/c1-11-9-17(24)22-23-18(11)13-5-8-15-16(10-13)21-19(20-15)12-3-6-14(25-2)7-4-12/h3-8,10-11H,9H2,1-2H3,(H,20,21)(H,22,24)
InChIKeyGLBJJMFZWDBELO-UHFFFAOYSA-N
SMILESC1(=O)NN=C(C2C=C3NC(C4=CC=C(OC)C=C4)=NC3=CC=2)C(C)C1
CAS 數(shù)據(jù)庫74150-27-9(CAS DataBase Reference)
制備方法
方法一
方法1：在攪拌下，往二硫化碳、無水三氯化鋁和乙酰苯胺的溶液中，緩慢滴加丙酰氯，回流。冷至室溫，將下層反應(yīng)液緩慢倒入碎冰中。濾集固體，乙醇重結(jié)晶，得化合物(I)，收率51.3%。二甲胺鹽酸鹽和36％甲醛溶液，室溫反應(yīng)。加入醋酐，攪拌至反應(yīng)液澄清。然后加入化合物(Ⅰ)，100℃反應(yīng)。60～65℃下減壓蒸出低沸物，加丙酮，再回流。蒸出丙酮，加水溶解，用二氯甲烷洗3次。水層再加二氯甲烷，冷卻下用2.5mol/L，氫氧化鈉中和至Ph=10。分出有機層，水層用二氯甲烷提取。合并有機層，用飽和鹽水洗2次，干燥，濃縮。再和碘甲烷在丙酮中，室溫反應(yīng)。過濾，干燥，得化合物(Ⅱ)，收率71.3%
?；衔?Ⅱ)溶于含水甲醇，再加入氰化鉀的水溶液，室溫攪拌。濾集固體，用大量水洗至無CN-離子，干燥，乙醇重結(jié)晶得化合物(Ⅲ)，收率76.6%。
在攪拌和-5～0℃下，把化合物(Ⅲ)加到混酸中，反應(yīng)。傾入碎冰中，加乙酸乙酯。濾集固體，水洗至中性，干燥，得化合物(Ⅳ)，收率62.8%。
化合物(Ⅳ)和6mol/L鹽酸，回流。冷至室溫，過濾，干燥，得化合物(V)，收率77.3%。
化合物(V)、95%乙醇和水合肼，攪拌回流。冷至室溫，過濾，干燥，得化合物(VI)，收翠92.3%。
化合物(Ⅵ)、對甲氧基苯甲酰氯和無水吡啶，40～50℃反應(yīng)。傾入冷水中，濾集固體，干燥，然后和丙酮攪拌回流，冷至室溫，過濾，干燥，得化合物(Ⅶ)，收率51.4%。
化合物(Ⅶ)、10%鈀-炭和95%乙醇，在0.49MPa的氫壓下，振蕩攪拌。過濾得化合物(Ⅷ)和鈀-炭的混合物，可直接用于下步反應(yīng)。母液回收的產(chǎn)物用丙酮-二甲基甲酰胺重結(jié)晶，可得化合物(Ⅷ)。
化合物(Ⅷ)和鈀-炭的混合物在述雕酸中，回流。冷至室溫，過濾。濾液加冰水，用25%氫氧化鈉中和。濾集固體，干燥，用硅膠G柱層析，得匹莫苯，熔點175~178℃，收率68.7%[以化合物(Ⅶ)計]。往匹莫苯中滴加氯化氫飽和的乙醇，攪拌。濾集固體，干燥，得鹽酸匹莫苯，收率79.4%，熔點＞300℃。
方法2：乙酰苯胺、丙酰氯和三氯化鋁在二硫化碳中反應(yīng)，得化合物(I)，收率76%。
化合物(I)、冰醋酸和溴反應(yīng)，粗品經(jīng)硅膠G柱層析，得化合物(Ⅱ)，收率74%。
在冰浴攪拌下，往氫化鈉的四氫呋喃中，緩慢滴加丙二酸二乙酯，反應(yīng)。把該反應(yīng)液加到化合物(Ⅱ)的四氫呋喃溶液中，室溫攪拌。用2mol/L鹽酸酸化至Ph=1，加入乙醚。分出有機層，水層用乙醚萃取3次。合并有機層，用飽和碳酸氫鈉、氯化鈉水溶液洗至中性，干燥。蒸出乙醚，用硅膠G柱層析，得化合物(Ⅲ)，收率89.4%。
化合物(Ⅲ)經(jīng)混酸硝化，粗品經(jīng)硅膠G柱層析，得化合物(Ⅳ)，收率89%。
化合物(Ⅱ)先經(jīng)混酸硝化，再和丙二酸二乙酯反應(yīng)，同樣得化合物(Ⅳ)，二步收率68.8%。
化合物(Ⅳ)溶于乙醇，加入5%氫氧化鈉，70～80℃：攪拌。用3mol/L鹽酸酸化至Ph=1，70～80℃再攪拌。冷至室溫，加入乙酸乙酯。分出有機層，水層用乙酸乙酯提取3次。合并有機層，干燥。蒸出溶劑，用硅膠G柱層析，得化合物(V)，收率85%。
化合物(V)溶于二苯醚，在160～170℃攪拌至無二氧化碳?xì)馀莘懦?。冷卻，濾集固體，用少量石油醚洗，干燥得化合物(Ⅵ)，收率82%。
化合物(Ⅵ)、無水乙醇和85%水合肼回流反應(yīng)，得化合物(Ⅶ)，收率92%。
化合物(Ⅶ)溶于無水乙醇，在5%鈀-炭存在下，用85%水合肼在70～80℃還原后，再經(jīng)硅膠G柱層析，得化合物(Ⅷ)，收率88%。
在偏重亞硫酸鈉、水和甲醇中，化合物(Ⅷ)和對甲氧基苯甲醛在25～60℃縮合，粗品經(jīng)硅膠G柱層析，得匹莫苯，收率92%，熔點240～241℃(分解)(該熔點和方法1中匹莫苯的熔點有很大出入)。匹莫苯再和鹽酸-乙醇飽和溶液反應(yīng)，得鹽酸匹莫苯，收率80%，熔點＞310℃(分解)。
常見問題列表
應(yīng)用
匹莫苯丹就是一種化學(xué)藥物，是用于治療治療犬的房室瓣膜關(guān)閉不全或心肌肥大引起的輕微、中度或嚴(yán)重的充血性心力衰竭。
生物活性
Pimobendan (UD-CG 115 BS) 是一種磷酸二酯酶III(PDE III)選擇性抑制劑，IC50為0.32 μM。靶點
| Target | Value |
| PDE3 | 0.32 μM |
體外研究
Pimobendan選擇性抑制從豚鼠心肌中分離的PDE III，IC50為0.32 μM ，抑制PDE I和PDE II 時，IC50s >30 μM。 Pimobendan 抑制cAMP-PDE III 活性，IC50為2.4 μM, 且對分離的豚鼠乳頭狀肌產(chǎn)生正性肌力作用，EC50為6.0 μM ，部分因為選擇性抑制心肌 PDE III 。 100 μM pimobendan 作用于人類心房細(xì)胞，明顯提高L-型鈣電流(I Ca(L) ) ，提高250.4% ，EC50為1.13 μM。Pimobendan 作用于兔心房細(xì)胞,提高I Ca(L) ，提高67.4.%, 提高的幅度明顯比作用于人類心房細(xì)胞低。
體內(nèi)研究
Pimobendan作用于EMC病毒誘導(dǎo)的心肌炎鼠科模，在延長壽命方面具有有益效果。Pimobendan處理，明顯提高最終存活率，從33.6%(對照組)提高到53.3%(0.1 mg/kg)或66.7% (1 mg/kg)。Pimobendan 按1 mg/kg劑量處理，與對照組相比，明顯降低心肌細(xì)胞滲透，也降低腔內(nèi)腫瘤壞死因子(TNF)-α和白細(xì)胞介素 (IL)-1β 的水平，對心肌神經(jīng)，心臟重量和體重沒有影響。Pimobendan 抑制心臟內(nèi)iNOS基因表達(dá)，引起心臟內(nèi)NO產(chǎn)量降低。