137071-32-0
中文名稱
吡美莫司
英文名稱
Pimecrolimus
CAS
137071-32-0
分子式
C43H68ClNO11
MDL 編號(hào)
MFCD00901792
分子量
810.459
MOL 文件
137071-32-0.mol
更新日期
2024/12/23 11:22:54
137071-32-0 結(jié)構(gòu)式
基本信息
中文別名
匹美莫司吡美莫司
匹美克莫司
吡美莫司/匹美克莫司
英文別名
ElidelASM 981
Picrolimus
SDZ-ASM 981
Pimecrolimus
Unii-7kyv510875
PiMecroliMus(Elidel)
PiMecroliMus(Elidel, SDZ-ASM-981)
(9E)-3S-[(1E)-2-[(1R,3R,4S)-4R-chloro-3-methoxycyclohexyl]-1-methylethenyl]-8-ethyl-5S,6,8R,11,12S,13,14S,15R,16S,17,18R,19R,24,25,26,26aS-hexadecahydro-5,19-dihydroxy-14,16-dimethoxy-4,10,12,18-tetramethyl-15,19
15,19-Epoxy-3H-pyrido(2,1-C)(1,4)oxaazacyclotricosine-1,7,20,21(4H,23H)-tetrone, 3-((1E)-2-((1R,3R,4S)-4-chloro-3-methoxycyclohexyl)-1-methylethenyl)-8-ethyl-5,6,8,11,12,13,14,15,16,17,18,19,24,25,26,26A-hexadecahydro-5,19-dihydroxy-14,16-dimethoxy-4,10,12,18-tetramethyl-, (3S,4R,5S,8R,9E,12S,14S,15R,16S,18R,19R,26as)-
所屬類別
生物化工：免疫抑制劑物理化學(xué)性質(zhì)
熔點(diǎn)135-136 °C
沸點(diǎn)866.1±75.0 °C(Predicted)
密度1.19
儲(chǔ)存條件-20°C冷凍
溶解度DMSO（微溶，超聲處理）、氯仿（微溶）、甲醇（微溶）
酸度系數(shù)(pKa)9.97±0.70(Predicted)
形態(tài)固體
顏色白色至灰白色
常見問題列表
臨床應(yīng)用
美國(guó)FDA批準(zhǔn)使用1%吡美莫司乳膏的適應(yīng)癥為2歲以上無(wú)免疫抑制的輕度至中度AD, 濕疹患者, 可作為二線藥物, 短期和非持續(xù)治療[2]。德國(guó)特應(yīng)性皮炎治療指南指出:當(dāng)不適合外用激素或預(yù)期長(zhǎng)期治療過程可能導(dǎo)致不可避免的副作用時(shí), 可以外用鈣調(diào)磷酸酶抑制劑 (包括他克莫司、吡美莫司) , 對(duì)于敏感區(qū)域 (如面部, 曲側(cè)間擦部位、頭皮) 可作為為一線藥物, 優(yōu)于糖皮質(zhì)激素, 且吡美莫司耐受性較佳]。藥代動(dòng)力學(xué)
吡美莫司藥代動(dòng)力學(xué)具有2個(gè)特點(diǎn):高親脂性 (分布系數(shù)值:吡美莫司為6.99, 他克莫司6.09, 糖皮質(zhì)激素4.34~5.6) 和大分子量 (吡美莫司810u, 他克莫司822u, 糖皮質(zhì)激素<500u) 。體外與皮膚蛋白結(jié)合力研究顯示, 吡美莫司結(jié)合力約高于他克莫司3倍。由于大分子量, 吡美莫司穿入、滲透完整皮膚受到限制, 因此藥物絕大部分通過角質(zhì)層蓄積在表皮和真皮之間, 進(jìn)一步滲透進(jìn)入血液循環(huán)導(dǎo)致系統(tǒng)性吸收的藥量極少。外用1%吡美莫司乳膏封包治療中等至嚴(yán)重程度特應(yīng)性皮炎, 晚上封包用藥連續(xù)9d, 84%患者血藥濃度低于0.5ng/m L, 另外一項(xiàng)研究顯示:長(zhǎng)期外用吡美莫司非封包用藥, 2次/d治療中等至嚴(yán)重特應(yīng)性皮炎, 6~12個(gè)月。測(cè)定血藥濃度范圍為0.1~1.94ng/m L, 未發(fā)現(xiàn)有藥物蓄積。檢測(cè)曲線下面積 (AUC) :封包治療最高值為AUC 0~24h 41.4 ng.h/m L, 略高于非封包治療AUC 0~24h 37.6ng.h/m L, 但無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。AUC均值吡美莫司低于他克莫司[6-7]。毒理學(xué)、藥代動(dòng)力學(xué)研究顯示:外用吡美莫司超過30倍最大推薦人體用量, 長(zhǎng)期大面積使用可造成淋巴組織增生性改變。局部用免疫調(diào)節(jié)劑
吡美莫司是一種局部用免疫調(diào)節(jié)劑，是由鏈霉菌產(chǎn)生的子囊霉素的半合成品，親脂性大于他克莫司，與皮膚有著更強(qiáng)的親和力，能有效安全地控制面部脂溢性皮炎的癥狀和體征，能迅速緩解皮炎濕疹患者的瘙癢癥狀，減少皮損面積，清除特異性皮炎(濕疹)體征，是治療特異性皮炎(濕疹)早期緩解和長(zhǎng)期控制的有效治療方法。脂溢性皮炎是機(jī)體對(duì)親脂的馬拉色菌的一種炎癥性的免疫反應(yīng)，體液免疫和細(xì)胞免疫均參與發(fā)病，而吡美莫司能通過抑制激活T細(xì)胞所需的鈣依賴性神經(jīng)轉(zhuǎn)錄蛋白來(lái)選擇性地抑制T細(xì)胞的活化，阻止細(xì)胞因子和前炎癥介質(zhì)的釋放，表現(xiàn)出強(qiáng)抗炎活性。因此，推測(cè)吡美莫司治療脂溢性皮炎的機(jī)制為抗炎及免疫調(diào)節(jié)，目前還沒有能直接參與抗真菌作用的報(bào)道，但近年有報(bào)道稱他克莫司(一種與吡美莫司化學(xué)結(jié)構(gòu)及作用機(jī)制相似的免疫調(diào)節(jié)劑)具有抗某些馬拉色菌屬的活性。
與他克莫司類似，吡美莫司是一種前炎性細(xì)胞因子產(chǎn)生和釋放的細(xì)胞選擇性抑制劑，可與macrophilin 12（FKBP－12）結(jié)合，抑制鈣依賴性鈣調(diào)神經(jīng)磷酸酶，通過阻斷T細(xì)胞的早期細(xì)胞因子轉(zhuǎn)錄而抑制T細(xì)胞的活化，特別是毫微克水平即可抑制T細(xì)胞的IL－2和IFN－γ（Th1細(xì)胞來(lái)源）合成，還可抑制IL－4和IL－10（Th2細(xì)胞來(lái)源）的合成。此外，在體外實(shí)驗(yàn)中，吡美莫司還可抑制抗原或IgE刺激的肥大細(xì)胞釋放炎癥性細(xì)胞因子和炎癥介質(zhì)[4,5]。臨床資料顯示外用后血藥濃度很低，一般在檢出值以下（<0.5 ng/mL）。無(wú)藥物蓄積現(xiàn)象。
生物活性
Pimecrolimus (ASM 981)是一種抑免蛋白配體, 可以特異地與胞質(zhì)受體macrophilin-12結(jié)合；是鈣調(diào)蛋白抑制劑。體外研究
Pimecrolimus通過抑制磷酸酶功能阻斷T淋巴細(xì)胞激活途徑。 Pimecrolimus阻止細(xì)胞因子和促炎性介質(zhì)從肥大細(xì)胞中釋放。Pimecrolimus與macrophilin-12結(jié)合，形成pimecrolimus-macrophilin復(fù)合物，然后與胞質(zhì)酶鈣調(diào)磷酸酶結(jié)合。Pimecrolimus-macrophilin復(fù)合物通過抑制鈣調(diào)磷酸酶的作用，阻止活化的T細(xì)胞中核因子的細(xì)胞質(zhì)成分去磷酸化。Pimecrolimus不僅抑制肥大細(xì)胞中細(xì)胞因子的轉(zhuǎn)錄和合成，也會(huì)通過抑制Fc∈-RI介導(dǎo)的脫粒和分泌而抑制預(yù)成形的介質(zhì)5-羥色胺和β-氨基己糖苷酶的釋放。Pimecrolimus治療引起與macrolactam靶點(diǎn)通路和炎癥相關(guān)基因的mRNA表達(dá)的強(qiáng)烈下調(diào)。
體內(nèi)研究
在小鼠體內(nèi)，Pimecrolimus口服后與環(huán)孢霉素A一樣有效，皮下注射后比環(huán)孢霉素A略有效。在過敏性接觸皮炎小鼠體內(nèi)，與環(huán)孢霉素A和他克莫司相比，Pimecrolimus不間斷地抑制次級(jí)炎癥反應(yīng)，但是不損害初次免疫反應(yīng)。 在過敏性接觸皮炎(ACD)豬模型中，Pimecrolimus與強(qiáng)效皮質(zhì)類固醇氯倍他索-17-丙酸鹽同樣有效。在低鎂無(wú)毛大鼠，一個(gè)模擬急性過敏性皮炎信號(hào)的模型中，Pimecrolimus也能有效降低皮膚炎癥和瘙癢。在 (1)局部移植物抗宿主反應(yīng)，(2)用綿羊紅細(xì)胞形成抗體，和(3)腎移植的大鼠體內(nèi)，與他克莫司相比，Pimecrolimus僅顯示出低電勢(shì)以減弱全身免疫應(yīng)答反應(yīng)。