74103-06-3
中文名稱
(+/-)-5-苯甲?;?2,3-二氫-1H-吡咯并吡咯烷-1-甲酸
英文名稱
Ketorolac
CAS
74103-06-3
分子式
C15H13NO3
MDL 編號
MFCD00864281
分子量
255.27
MOL 文件
74103-06-3.mol
更新日期
2024/12/24 13:35:33
74103-06-3 結(jié)構(gòu)式
基本信息
中文別名
(+/-)-5-苯甲?;?2,3-二氫-1H-吡咯并吡咯烷-1-甲酸酮咯酸
(+/-)-5-甲苯?;?2,3-二氫-1H-吡咯并吡咯烷-1-甲酸
(+/-)-5-苯甲?;?2,3-二氫-1H-吡咯并吡咯烷-1-甲酸
酮洛來克
(±)-5-苯甲酰基-2,3-二氫-1H-吡咯并吡咯烷-1-甲酸
英文別名
5-benzoyl-2,3-dihydro-1h-pyrrolizine-1-carboxylic acidKETOROLAC
KETOROLAC-D5
3-dihydro-5-benzoyl-(+-)-1h-pyrrolizine-1-carboxylicaci
rs37619
KETOROLAC TROMETHAMINE, USP STANDARD
5-(phenylcarbonyl)-2,3-dihydro-1H-pyrrolizine-1-ca
Ketoralac
3-dihydro-5-benzoyl- (+-)-1h-pyrrolizine-1-carboxylic acid
Fluoxetin
Acular
Dolac
Lixidol
Tm-asyn
Toratex
(1S)-5-Benzoyl-2,3-dihydro-1H-pyrrolizine-1-carboxylic acid
(1S)-5-Benzoyl-2,3-dihydro-1H-pyrrolizine-1β-carboxylic acid
(S)-Ketorolac
Ketorolac acid
所屬類別
藥物: 中樞神經(jīng)系統(tǒng)用藥: 非甾體消炎藥物理化學(xué)性質(zhì)
外觀性狀從乙酸乙酯-乙醚結(jié)晶,熔點160~161℃。UV最大吸收(甲醇):245,312m(ε7080,17400)。pKa3.49±0.02。急性毒性LD50小鼠(mg/kg):約200口服。
(+)-構(gòu)型:從己烷-乙酸乙酯結(jié)晶,熔點174℃;熔點154 156℃。[α]D+173°(C=1,甲醇)。
(-)-構(gòu)型:從己烷-乙酸乙酯結(jié)晶,熔點169~170℃;熔點153~155℃。[α]D-176°(C=1,甲醇)。
酮洛酸氨丁三醇(Ketorolac Tromethamine):[74103-07-4]。從乙酸乙酯結(jié)晶,熔點169~170℃。
(+)-構(gòu)型:從己烷-乙酸乙酯結(jié)晶,熔點174℃;熔點154 156℃。[α]D+173°(C=1,甲醇)。
(-)-構(gòu)型:從己烷-乙酸乙酯結(jié)晶,熔點169~170℃;熔點153~155℃。[α]D-176°(C=1,甲醇)。
酮洛酸氨丁三醇(Ketorolac Tromethamine):[74103-07-4]。從乙酸乙酯結(jié)晶,熔點169~170℃。
熔點160-161°C
沸點493.2±40.0 °C(Predicted)
密度1.33±0.1 g/cm3(Predicted)
儲存條件2-8°C
溶解度可溶于氯仿(少許)、甲醇(少許)
酸度系數(shù)(pKa)3.49 ±0.02(at 25℃)
形態(tài)固體
顏色米白色
水溶解性183mg/L(32 ºC)
CAS 數(shù)據(jù)庫74103-06-3(CAS DataBase Reference)
EPA化學(xué)物質(zhì)信息1H-Pyrrolizine-1-carboxylic acid, 5-benzoyl-2,3-dihydro- (74103-06-3)
安全數(shù)據(jù)
警示詞警告
危險品運輸編號3249
危險等級6.1(a)
包裝類別II
海關(guān)編碼2933998090
毒性LD50 orally in mice: ~200 mg/kg (Rooks)
制備方法
方法一
方法1:吡咯和二甲硫醚在N-氯代丁二酰亞胺作用下,得到2-(甲硫基)吡咯。2-(甲硫基)吡咯在含三氯氧磷的二氯乙烷溶液中,在回流下用苯甲酰二甲胺進行酰化,得到2-(甲硫基)-5-苯甲?;T摶衔锖吐荻蹼s辛烷二酮縮合得化合物(I)。化合物(I)先氧化,然后甲醇解,得二酯化物(Ⅱ)。(Ⅱ)在二甲基甲酰胺中,氫化鈉作用下環(huán)合得到化合物(Ⅲ)。(Ⅲ)水解并脫羧得到酮咯酸。方法2:氨基乙醇和3-氧戊二酸二甲酯反應(yīng),得到化合物(Ⅳ)。(Ⅳ)和溴乙醛加熱環(huán)合,得化合物(V)。(V)甲磺?;螅俚獯玫交衔?Ⅵ)。(Ⅵ)在堿的作用下環(huán)合得化合物(Ⅶ)。(Ⅶ)水解后,再重新單酯化、脫羧,得化合物(Ⅷ)。(Ⅷ)用苯甲酰二甲胺?;?,接著水解得酮咯酸。
方法3:吡咯在三氯氧磷作用下,和N-苯甲?;鶈徇诙纫彝橹蟹磻?yīng),得2-苯甲?;量?,收率72.3%。高錳酸鉀、二乙酸錳四水合物及冰乙酸一起溫?zé)?,再小心滴入乙酸酐。滴畢,冷至室溫,加入原甲酸三乙酯?-苯甲?;量┖蜔o水乙酸鈉,在65℃下充入氮氣攪拌。處理后得原甲酸三乙酯衍生物,收率86%。該衍生物在碳酸鉀和溴化四正丁基銨作用下,在二氯乙烷中回流,得到環(huán)合產(chǎn)物;不用提純,水解、酸化后得酮咯酸,收率66.7%。
常見問題列表
藥理作用
酮咯酸又稱痛力克、痛立清、安賀拉、酮咯酸氨基丁三醇,是一種非甾體類鎮(zhèn)痛抗炎藥物,屬吡咯酸的衍生物,化學(xué)結(jié)構(gòu)和藥理作用與托美汀、佐美酸和吲哚美辛相似。通過抑制環(huán)氧化酶,抑制了前列腺素的合成和釋放而產(chǎn)生抗炎作用。它可以降低熱源誘導(dǎo)的發(fā)熱體溫,與其抑制中樞神經(jīng)系統(tǒng)前列腺素的合成有關(guān),具有強力鎮(zhèn)痛和中度抗炎解熱及抑制血小板聚集作用,且無抑制呼吸及成癮性。在動物實驗中,其止痛效果比阿司匹林、消炎痛和萘普生強,消炎作用等于或強于消炎痛、萘普生和保泰松,對大鼠的退熱效果強于阿司匹林和保泰松,與消炎痛、萘普生相同??梢种朴苫ㄉ南┧岷湍z原誘導(dǎo)的血小板凝聚作用,但不抑制二磷酸腺苷 (ADP)的誘導(dǎo)作用。本品肌注后迅速且完全被吸收,口服后幾乎完全被吸收,食物可減慢吸收速度,但不影響吸收程度,生物利用度為80%~100%。肌注30mg后通常10 分鐘即可明顯止痛,50分鐘后血漿濃度峰值可達2.2μg/mL,口服后通常30 ~60分鐘可明顯止痛,1.5~4小時血漿濃度達峰值,血漿半衰期年輕人約 5.3小時,老年人約7小時,止痛作用可維持6~8小時。91.4%由尿路排出,其余經(jīng)糞便排出。腎功能不全者,總的血漿清除率下降,消除半衰期延長,故宜減少劑量。
臨床應(yīng)用方面:酮咯酸主要用于各種疼痛的短期治療包括各種手術(shù)后疼痛(如腹部、胸部、泌尿科、婦科、口腔科、矯形等手術(shù)后疼痛)和各種原因引起的急性骨骼肌疼痛,如扭傷、錯位、骨折和軟組織損傷,以及其他疾病引起的疼痛如產(chǎn)后痛、急性腎絞痛、牙痛、坐骨神經(jīng)痛、晚期癌痛、創(chuàng)傷痛、膽絞痛等,可作為嗎啡、哌替啶的替代品。
生物活性
Ketorolac是一種非選擇性的COX抑制劑,作用于人類COX-1和COX-2時, IC50分別為1.23 μM和3.50 μM。藥代動力學(xué)
酮咯酸的臨床常用劑型為酮咯酸氨丁三醇鹽,生理pH值下該鹽離解形成酮咯酸氨丁三醇分子,酮咯酸為該醇鹽的臨床有效成分[化學(xué)成分: ( + /-) -5-苯甲?;?2,3-二氫-1H-吡咯并吡咯烷-1-甲酸,分子式C15H13NO3,分子量255.27],為吡咯烷羧酸衍生物,由左旋(-)和右旋(+)異構(gòu)體組成的消旋體,其右旋(+)異構(gòu)體具有鎮(zhèn)痛作用。酮咯酸口服和肌肉注射吸收迅速,血藥濃度峰濃度時間為20~60min,生物利用度為80%~100%,與血漿蛋白結(jié)合率>99%,分布容積為0.1~0.3L/kg、總清除率為0.03L·kg-1·h-1;不易透過血-腦脊液屏障;主要與肝葡糖醛酸結(jié)合和羥基化代謝,消除半衰期為4~6h,其中老年患者為6~7h,腎功能不全者為9~10h;約90%原藥和代謝物隨尿排出。靶點
Target | Value |
COX-1 (human) | 1.23 μM |
COX-2 (human) | 3.50 μM |
藥物配伍
酮咯酸可與嗎啡、曲馬多、哌替啶、芬太尼、舒芬太尼、地佐辛混合用于PCA,物理化學(xué)性能穩(wěn)定,安全性較好[21,36,38-39]。與納布啡、噴他佐辛混合會產(chǎn)生渾濁,建議不在同一容器中混合。體外研究
(R, S)-,(S)-,和 (R)-Ketorolac抑制 重組大鼠和人類酶系統(tǒng)中COX兩種亞型, 與大鼠COX (rCOX)和人類COX (hCOX) 抑制劑類似。 (R, S)-Ketorolac抑制大鼠 COX-1,COX-2,和人類 COX-1,COX-2 ,IC50 分別為0.27 μM, 2.06 μM, 1.23 μM 和 3.50 μM。Ketorolac(S)對映異構(gòu)體,作用于大鼠COX-1效果比 Racemate高2倍,IC50為0.10 μM, 然而 (R)-對映異構(gòu)體激活沒有活性,IC50 > 100 μM 。Ketorolac作用于HEL 細胞(COX-1)和LPS-s刺激的Mono Mac 6 細胞(COX-2),抑制類二十烷酸形成,IC50分別為0.025 μM和 0.039 μM, 但是300 μM時作用于LPS刺激的 RAW 264.7細胞懸浮液也不抑制NO累積。Ketorolac作用于人骨細胞,24小時后,顯著抑制胸甘攝入,這種作用存在劑量依賴性,且抑制hOBs細胞增殖和使細胞周期停頓在G0/G1期。
體內(nèi)研究
(R, S)-Ketorolac在大鼠乙酸引起的扭體, 卡拉膠引起的爪子痛覺過敏, 和卡拉膠引起的水腫實驗中,效果比Indomethacin或 Diclofenac明顯高很多。Ketorolac按 ≥1 mg/kg劑量處理,明顯抑制COX-1活性和胃PG合成,抑制 COX-1活性達95%,抑制胃PG合成達 >88%。Ketorolac按 ≤3 mg/kg劑量處理,不會抑制COX-2活性,但是按 10 和30 mg/kg劑量處理, 則顯著抑制COX-2活性,抑制分別達75%和91%。Ketorolac只有劑量達到同時抑制COX-1和COX-2, 或者和COX-2抑制劑聯(lián)用時,會對胃造成損傷。不良反應(yīng)
酮咯酸使用過程中可能會出現(xiàn)便秘、嘔吐、頭痛(17%)、胃腸道疼痛(13%)、高血壓、瘙癢、皮疹、惡心(12%)、消化不良(12%) 、腹瀉( 7%)、嗜睡(6%)、頭暈(7%)、水腫(4%) 、出汗等不良反應(yīng)(發(fā)生率均>1%)。與阿片類藥物比較,該藥惡心、嘔吐等不良反應(yīng)較少,且不產(chǎn)生呼吸抑制、無依賴性,安全性更高。胃腸道損傷是NSAIDs常見的不良反應(yīng),65歲以上老年患者、酮咯酸靜脈平均劑量每天超過60mg及連續(xù)使用5d以上,胃腸道出血風(fēng)險增加,建議對高?;颊哌M行風(fēng)險評估,并使用質(zhì)子泵抑制劑、胃黏膜保護劑和H2受體拮抗劑降低胃、十二指腸潰瘍等不良反應(yīng)及風(fēng)險。