518-34-3
中文名稱
漢防己甲素
英文名稱
D-Tetrandrine
CAS
518-34-3
分子式
C38H42N2O6
分子量
622.75
MOL 文件
518-34-3.mol
更新日期
2024/10/25 15:26:03
518-34-3 結(jié)構(gòu)式
基本信息
中文別名
金艾康特船君
倒地拱素
粉防己堿
漢防己堿
漢防己鹼
粉防己甲素
漢防己甲素
漢防已甲素
汗防己甲素
英文別名
ConbaJinake
Trandrine
fanchinine
TETRANDRIN
sinomeninea
TETRANDRINE
d-tetrandrine
hanfangchin A
(+)-TETRANDRINE
所屬類別
原料藥：鎮(zhèn)痛藥物理化學(xué)性質(zhì)
外觀性狀來源于防己科植物粉防己根
熔點219-222 °C(lit.)
比旋光度285 º (c=1, CHCl3)
沸點662.81°C (rough estimate)
密度1.1528 (rough estimate)
折射率1.5300 (estimate)
儲存條件Sealed in dry,2-8°C
溶解度氯仿（微溶）、甲醇（微溶、加熱）
酸度系數(shù)(pKa)7.70±0.20(Predicted)
形態(tài)solid
顏色米白色
最大波長(λmax)283nm(EtOH)(lit.)
Merck13,9303
LogP3.550 (est)
安全數(shù)據(jù)
警示詞危險
危險性描述H300
危險品標(biāo)志Xi
危險類別碼36/37/38
安全說明22-24/25-36-26
WGK Germany3
RTECS號XE9350000
海關(guān)編碼29349990
應(yīng)用領(lǐng)域
用途1
抗風(fēng)濕與鎮(zhèn)痛藥，用于治療風(fēng)濕、高血壓、肺癌等病癥用途2
抗風(fēng)濕與鎮(zhèn)痛藥，用于風(fēng)濕、高血壓、肺癌等。常見問題列表
概述
漢防己甲素(tetrandrine, Tet)又名粉防己堿, 是從防己科植物粉防己 (StephamiatetrandraS.Moore)塊根中提取的一種雙芐基異喹啉類生物堿, 屬于雙芐基異喹啉類化合物，為新型鈣拮抗劑，是粉防己的主要有效成分；具有消炎、鎮(zhèn)痛、降壓、抗矽肺、降低血糖、抗自由基損傷、抗肝纖維化和等抗腫瘤多種藥理作用；臨床用于單純性硅肺和煤硅肺。也用于早期輕度高血壓、風(fēng)濕痛、關(guān)節(jié)痛、神經(jīng)痛等。 同時還用于肝癌、肺癌、結(jié)腸癌、膀胱癌以及白血病的治療。
圖1為漢防己甲素的結(jié)構(gòu)式
漢防己
漢防己為防己科千金藤屬 物 (StephaniatetrandraS.Mcore)的干燥塊根, 根呈現(xiàn)不規(guī)則圓柱形, 秋季采挖, 洗凈去皮曬至半干, 然后切成小段 , 再干燥即為它的采制方法。漢防己的有效成分為生物堿主要是漢防己甲素和漢防己乙素。 生物堿的總含量為 1.5% ～ 2.3%, 主要為漢防己甲素, 含量約為 1%, 漢防己乙素, 含量約為 0.5%, 輪環(huán)藤酚堿, 含量為 0.2%;以及其它數(shù)種微量生物堿。理化性質(zhì)
無色針晶, 不溶于水和石油醚, 易溶于乙醇、丙酮、乙酸乙酯、乙醚和氯仿等有機溶劑及稀酸水中, 可溶于苯, mp216℃, 有雙熔點現(xiàn)象, 自丙酮中結(jié)晶者, 150℃左右熔后加熱又固化, 至213℃復(fù)熔 。藥理作用
1.對肝纖維化的防治作用
Tet可使血清 Ⅲ 型前膠原、血清及肝HA明顯降低 ,肝內(nèi)膠原沉積減少 ,提示 Tet可用于治療慢性肝病之肝纖維化。2.對缺氧性肺動脈高壓的作用 在缺氧性肺動脈高壓犬 ,Tet能明顯降低升高的肺動脈壓和肺血管阻力 ,并能提高 CO和氧搬運能力 ,而對系統(tǒng)循環(huán)和血氣水平無明顯影響。Tet 主要通過抑制肺小動脈膠原纖維的增生和抑制缺氧引起的肺血管增厚和肌化 ,使肺小動脈管腔狹窄明顯減輕 ,肺動脈壓降低 ,從而部分阻抑肺動脈高壓的發(fā)展。
3.對矽肺的治療作用 在制備 Proα1(Ⅰ)、 Proα1(Ⅲ ) 膠原 cDNA探針的基礎(chǔ)上 ,采用斑點及原位分子雜交技術(shù) ,觀察Tet 對矽肺組織中Ⅰ、Ⅲ型膠原基因的 m RN A的影響。 由此認為矽肺組織膠原積聚是由石英粉塵引起膠原基因的表達增強所致，TET能直接或間接地抑制膠原基因的轉(zhuǎn)錄 ,從而減少病變組織中膠原蛋白的合成。
4.對高血壓的治療作用 Tet 有顯著降壓作用并能極顯著降低高血壓患者血內(nèi)脂質(zhì)過氧化物 (LPO)、血栓素 (TXB2) 水平 ,極顯著升高SOD、前列環(huán)素 ( 6-keto-PGF1α)水平 ,降低 TXB2/6-keto -P GF1α比值。漢防己甲素降壓機制是阻滯心肌和血管平滑肌電壓依賴式鈣通道及升高 6-keto-PGF1α水平所致。
5.對心絞痛的治療作用 Tet 有顯著降低心肌耗氧指數(shù)的作用 ,與硝苯吡啶相比 ,無顯著差異。 因此Tet是一個治療心絞痛、預(yù)防心肌梗死和減輕心肌缺血 -再灌注損傷的有效藥物。
6.對眼科疾病的治療作用 (1)對實驗性葡萄膜炎的治療作用：Tet抑制實驗性葡萄膜炎 ,除了其抗炎作用外 ,還與其抑制體液和細胞免疫反應(yīng)有關(guān)。
(2)對前色素膜炎的作用：Tet的抗前色素膜炎的機制可能與其降低細胞內(nèi)。
(3)對視網(wǎng)膜母細胞瘤的作用: Tet在低劑量 ( 0. 1μg /mL) 時 ,雖對Rb44細胞無直接抑制作用 ,但可明顯增加放射線對 Rb44細胞的殺傷作用。隨著藥物濃度的增加 ,細胞殺傷率增高 ,放射前后給藥無明顯差別。 Tet 主要通過抑制細胞的潛在致死性損傷的修復(fù)增加放療效果。
7.增強抗癌藥物的作用 用 MTT法檢測柔紅霉素 ( DNR) 及高三尖杉酯堿 (HHT )對白血病細胞的毒性作用 ,并觀察Tet對兩種化療藥物細胞毒性的影響。 結(jié)果Tet可明顯提高 DNR及 HHT 對耐藥細胞 ( K562/AO2 , K562 / HHT ) 的毒性作用。
提取分離
1.總生物堿的提取和親脂性與親水性生物堿的分離漢防己甲素屬生物堿, 植物原料為粉防己(根)。 提取分離的原理為較高含量的或主要成分和溶解差異, 稱為酸水滲漉, 分離方法如下:
2.低壓柱層析分離漢防已甲素和乙素
低壓柱層析在低壓下(0.5～3kg/cm2, 一般0.3～1.2kg/cm2)采用顆粒直徑介于經(jīng)典柱層析(100～200μm)和 HPLC(～37μm)之間的薄層層析用硅膠(或氧化鋁)H或 G(50～ 75μm)作為填充劑的一種柱層析柱, 其基本原理與 HPLC相同, 分離效果也介于經(jīng)典柱與HPLC之間, 用減壓干法裝柱, 鋪層緊密均勻, 層析帶分布集中整齊, 同時薄層層析的最佳分離溶劑系統(tǒng)可以直接用于低壓柱層析, 它是一種分離效果較好, 設(shè)備簡單, 操作方便, 快速的方法。 適宜和于天然產(chǎn)物的常量制備性分離。
(1)裝柱
減壓干法裝法 , 層析柱規(guī)格:柱長30cm, 內(nèi)徑2cm, 共裝硅膠約30g(高約 22cm)2.2 拌樣加樣 取漢防已堿約150mg, 加少量丙酮熱溶(剛?cè)転槎?用滴管加到1.5g硅膠上, 仔細拌勻, 水浴上蒸干, 碾細, 通過一個長頸漏斗小心加在柱頂, 輕輕垂直頓擊 , 待樣品表面平整不拌動時, 上面再蓋約 1～ 2cm高的空白硅膠, 再加蓋一園形濾紙片, 壓緊。
(2)洗脫
先檢查從空壓機至層析柱各閥門管道是否正常, 關(guān)緊各個閥門, 開動空壓機至額定壓力 (5.8kg/cm2)待用。 用滴管順層析柱柱壁仔細加入少量洗脫劑(環(huán)已烷 -慚酸乙酯 -二乙胺 /6:2:0.8), 當(dāng)液面達到一定高度時, 再一次加入其余洗脫劑(共約 250ml), 迅速在柱頂上裝上玻璃標(biāo)口塞接頭, 用鐵夾壓緊 (防加壓時接頭沖開 ), 小心開啟空壓機閥門, 再開針形閥和空氣過濾減壓器, (注意:壓力過大。 玻璃柱會炸, 一般 2kg是安全的, 必要時可戴防護面罩 )調(diào)動所需壓力, 0.6～ 1.2kg/cm2, 約 40分鐘后流出, 控制流速 1ml/分, 每 10分鐘左右一管 , 收12～15份, 洗脫全過程約3小時。
(3)檢查
各流份分別移入小玻璃蒸發(fā)器中 , 于水浴上濃縮, 分別通過 TLC檢查, 吸附劑:硅膠 G, 展開劑:環(huán)已烷 -乙酸乙酯 -二乙胺 /6:3:1, 改良碘化鉍鉀試劑噴霧顯色, 以漢防已甲素、乙素為標(biāo)準(zhǔn)品對照, 合并相同組分, 分別獲得甲、乙素粗品, 用丙酮重結(jié)晶, 測定。
理化鑒別
取本品粉末 1g , 加乙醇 15ml, 加熱回流 1小時, 放冷,濾過, 濾液蒸干, 殘渣加乙醇 5ml使溶解, 作為供試品試液。另取漢防己堿與防己諾林堿對照品, 加氯仿制成每 1ml中各含 1ml的混合溶液, 作為對照品試液。 吸取上述兩種試液各5μl, 分別點于同一硅膠 G薄層板上 , 以氯仿 -丙酮 -甲醇(6:1:1)為展開劑, 展開, 晾干, 噴以釋碘化鉍鉀試液。 供試劑品色譜中, 以與對照色譜相應(yīng)的位置上, 顯相同顏色的斑點。含量分析
1.滴定法精密稱取粉防己提取的濃縮物適量 , 至燒杯中, 用少量的水溶解后加入適量硅藻土 (Celite535), 充分拌勻, 于 150℃干燥, 呈粉末狀, 定量轉(zhuǎn)移到濾紙袋中, 置沙氏提取器中, 以乙醚 -氯仿 -乙醇 -10%氨水 (28 :8 :2.5:1)混合溶劑回流提取至薄層檢查無生物堿反應(yīng)為止 。 提取液于水浴上溶劑至干, 加入乙醚 -氯仿 -乙醇(28 :8 :2.5)混合液適量 , 回流溶解并轉(zhuǎn)至蒸發(fā)皿中 , 加入中中性氧化鋁 1.5g, 拌勻, 于水浴上小心揮去溶劑后, 至 105℃烘箱干燥半小時, 于干燥器中放置室溫, 裝到氧化鋁柱上端 (柱徑 15cm, 裝 4g氧化鋁 ), 用乙醇洗脫 , 至至薄層檢查無生物堿斑點, 洗脫回流溶劑至干 , 加入少量無水微熱使溶解, 精確加入0.05mol/l鹽酸溶液 25ml, 加甲基紅 -亞甲基藍混合指示劑2滴 , 用 0.05mol/l氫氧化鈉溶液滴至終點 , 同法做空白 , 按下式計算:
生物堿量(mg)=NaOH(V1-V2)*622.7*1000/2000
V1=空白消耗 NaOHml數(shù)；
V2=樣品消耗 NaOHml數(shù)
2. 高效液相色譜法
精密稱取 0.1g過 40 目的樣品于5ml量瓶中 , 加 4ml流動相冷浸 12小時 , 超聲波提取 30min,取上清液 5ml進樣。 不銹鋼柱 250mm＊4mmID, 填充氣 YWG-C18;流動相為甲醇 -乙氰 -水(3:1:1)含 0.06%二乙胺,超聲波脫氣;溫度 20-25℃, 流速 1.0ml/min;λ=242mm;紙速 0.25mm/min。 線性范圍在 0.2-1.5μg之間。
3.反向高效液相色譜法
取漢防己甲素供試品約 25.0mg, 精密稱定 , 置于 25ml容量瓶中 , 用流動相溶解并稀釋至刻度, 搖勻, 得 1.00mg/ml的供試品儲備液。 精密吸取漢防己甲素供試品儲備液定量, 用流動相定配制濃度為 10μg/ml的溶液, 搖勻, 取 10μl注入液相色譜儀進行測定, 將測得的峰面值代入回歸方程計算濃度求出樣品含量。
應(yīng)用
1.免疫系統(tǒng)疾病
漢防己甲素可明顯抑制關(guān)節(jié)炎的發(fā)展且作用強于阿司匹林，可應(yīng)用于類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎治療。2.心血管系統(tǒng)疾病 漢防己甲素不僅有鈣拮抗作用，可抑制心室肌細胞的T型和L型鈣通道，且與M受體相互作用，能阻斷鈣激活的鉀通道，成為治療陣發(fā)性室上性心動過速的一種治療方法。
3.消化系統(tǒng) 漢防己甲素在保護肝細胞和抗肝纖維化方面具有一定作用。
4.眼科疾病 漢防己甲素用于眼部炎癥治療，包括葡萄膜炎、角膜炎及其導(dǎo)致的視網(wǎng)膜病變。
5.其他 漢防己甲素對鏈霉素所致的急性腎毒性效應(yīng)有明顯的拮抗作用，能減輕腎小管上皮細胞的凋亡及增殖，保護腎臟功能，對急性缺血再灌注腎損傷有保護作用，能明顯降低血清肌酐和尿素氮水平，改善腎小球濾過率與腎血漿流量，延緩腎小球硬化的發(fā)展。
有關(guān)漢防己甲素的概述、理化性質(zhì)、藥理作用、應(yīng)用等是由Chemicalbook的丁紅編輯整理。（2016-02-01）
用法與用量
用于硅肺：口服，60～100mg，3次/d，服藥6d停藥1d。3個月為1個療程。用于早期輕度高血壓： 口服，100mg/次，3次/d。亦可用于重癥高血壓及高血壓危象： 靜脈注射，120～180mg/次，2次/d。注意與禁忌
可有輕度嗜睡、乏力、惡心、上腹部不適等。長期服用可引起面部色素沉著，停藥后可消退。靜脈注射可有局部疼痛。肝、腎功能不全者慎用或禁用。服藥期間應(yīng)每3個月檢查1次肝功能、心電圖。