191732-72-6
中文名稱
來那度胺
英文名稱
Lenalidomide
CAS
191732-72-6
分子式
C13H13N3O3
分子量
259.261
MOL 文件
191732-72-6.mol
更新日期
2025/01/10 15:19:33
191732-72-6 結(jié)構(gòu)式
基本信息
中文別名
3-(7-氨基-3-氧代-1H-異吲哚-2-基)哌啶-2,6-二酮來那度胺
英文別名
3-(7-amino-3-oxo-1h-isoindol-2-yl)piperidine-2,6-dionelenalidomide
LenalidomideLenalidomide
1-Oxo-2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-4-aminoisoindoline
3-(4-Amino-1,3-dihydro-1-oxo-2H-isoindol-2-yl)-2,6-piperidinedione
CC-5013
Revlimi
Lenalidomide(other anti-cancers)
Revlimid
Lenalidomide ,98%
所屬類別
原料藥：其它抗腫瘤藥物理化學(xué)性質(zhì)
熔點(diǎn)265-268 °C
熔點(diǎn)269-271°C
沸點(diǎn)614.0±55.0 °C(Predicted)
密度1.460±0.06 g/cm3(Predicted)
儲存條件2-8°C
溶解度溶于 DMSO（高達(dá) 30 mg/ml）
酸度系數(shù)(pKa)10.75±0.40(Predicted)
形態(tài)固體
顏色白色
檢測方法HPLC,NMR
穩(wěn)定性可在-20°C的DMSO中的溶液下儲存長達(dá)3個(gè)月。
InChIInChI=1S/C13H13N3O3/c14-9-3-1-2-7-8(9)6-16(13(7)19)10-4-5-11(17)15-12(10)18/h1-3,10H,4-6,14H2,(H,15,17,18)
InChIKeyGOTYRUGSSMKFNF-UHFFFAOYSA-N
SMILESN1C(=O)CCC(N2CC3=C(C2=O)C=CC=C3N)C1=O
CAS 數(shù)據(jù)庫191732-72-6(CAS DataBase Reference)
安全數(shù)據(jù)
警示詞警告
危險(xiǎn)性描述H361d-H373
危險(xiǎn)類別碼20/21/22
安全說明36/37
危險(xiǎn)等級IRRITANT
海關(guān)編碼29339900
毒害物質(zhì)數(shù)據(jù)191732-72-6(Hazardous Substances Data)
常見問題列表
簡介
在過去的十年中，來那度胺（又稱雷利度胺）已被成功地用于治療炎癥性疾病和癌癥，其中FDA批準(zhǔn)適應(yīng)癥為：合并地塞米松治療多發(fā)性骨髓瘤（MM）；作為接受過自體造血干細(xì)胞移植的MM后的維持治療。然而很多患者朋友不知道的是它也可以用在肝細(xì)胞肝癌上。作用機(jī)制
來那度胺是一種免疫調(diào)節(jié)類藥物，該藥具備多種作用機(jī)制，在體外研究中，來那度胺有三種主要的作用:1）直接抗腫瘤作用2）抑制血管生成3）免疫調(diào)節(jié)。在體內(nèi)，來那度胺通過抑制骨髓基質(zhì)細(xì)胞的支持，抗血管生成和抗破骨作用，以及免疫調(diào)節(jié)活性，直接或間接誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞的凋亡。在分子水平上，來那度胺已被證明與泛素E3連接酶相互作用并靶向該酶降解Ikaros轉(zhuǎn)錄因子IKZF1和IKZF3。抗腫瘤藥物
來那度胺是由美國Celgene生物制藥公司開發(fā)的抗腫瘤藥物，化學(xué)結(jié)構(gòu)與沙利度胺相似，具有抗腫瘤、免疫調(diào)節(jié)和抗血管生成等多重作用。它可抑制前炎性細(xì)胞因子的分泌，增加外周血單核細(xì)胞抗炎性細(xì)胞因子的分泌。體外試驗(yàn)顯示本品可抑制某些細(xì)胞株如Namalwa細(xì)胞增生。來那度胺可抑制患者多發(fā)性骨髓瘤細(xì)胞及MM1S細(xì)胞的生長。另外，本品還可抑制環(huán)氧化酶2(COX-2)的表達(dá)，但對COX-1無作用。2項(xiàng)多中心隨機(jī)盲安慰劑對照臨床研究評估了來那度胺用于多發(fā)性骨髓瘤的安全性及療效，研究主要療效終點(diǎn)均為疾病進(jìn)程時(shí)間(TTP)中期分析顯示，聯(lián)合用藥組TTP顯著優(yōu)于地塞米松單藥組。近期臨床研究結(jié)果顯示，來那度胺除了可以用于治療 MDS和MM外，對骨髓瘤、白血病、轉(zhuǎn)移性腎癌、實(shí)體瘤、原發(fā)性全身性淀粉洋變性和伴骨髓化生的全身性骨髓纖維化疾病具有一定的療效。來那度胺是沙利度胺的新一代衍生物，但沒有發(fā)現(xiàn)其具有致畸變的毒性，并且藥效比沙利度胺強(qiáng)100倍。根據(jù)三期臨床試驗(yàn)的結(jié)果，來那度胺是目前治療多發(fā)性骨髓瘤療效最顯著的藥品，超過一半的病人服用該藥后可以延長存活時(shí)間達(dá)到3年以上。另外它也是可以有效治療骨髓增生異常綜合癥(MDS)唯一的藥物，臨床結(jié)果發(fā)現(xiàn)64%的MDS病人用來那度胺治療后無需再用輸血來治療MDS。
2005年12月，美國食品與藥品管理局(FDA)批準(zhǔn)來那度胺用于治療骨髓增生異常綜合癥（MDS）。
2006年3月，F(xiàn)DA批準(zhǔn)美國Celgene生物制藥公司生產(chǎn)的來那度胺用于治療多發(fā)性骨髓瘤（MM）。
2011年9月23日，歐洲藥品管理局(EMA)發(fā)布信息稱，已經(jīng)確認(rèn)來那度胺（商品名：Revlimid）在其批準(zhǔn)使用的患者群中的效益大于風(fēng)險(xiǎn)，但同時(shí)也警告醫(yī)生關(guān)于該藥引起新發(fā)癌癥的風(fēng)險(xiǎn)。來那度胺與地塞米松聯(lián)合用于治療之前已接受過至少一次治療的多發(fā)性骨髓瘤成年患者。三項(xiàng)新的研究顯示，同時(shí)接受來那度胺和其他聯(lián)合治療的患有新診斷的多發(fā)性骨髓瘤的患者中新發(fā)癌癥的發(fā)病率增高。
生物活性
Lenalidomide (CC-5013)是一種TNF-α分泌抑制劑，在PBMCs中IC50為13 nM。Lenalidomide (CC-5013) 是 ubiquitin E3 ligase cereblon (CRBN) 的配體，它通過CRBN-CRL4泛素連接酶引起兩個(gè)淋巴樣轉(zhuǎn)錄因子IKZF1和IKZF3的選擇性泛素化和降解。Lenalidomide 可促進(jìn) cleaved caspase-3 的表達(dá)、抑制 VEGF 的表達(dá)并誘導(dǎo)凋亡。靶點(diǎn)
| Target | Value |
|
CRBN
() | |
|
VEGF
() | |
|
TNF-α
(PBMCs) | 13 nM |
體外研究
CC-5013強(qiáng)誘導(dǎo)IL-2和sIL-2R產(chǎn)量。CC-5013作用于T細(xì)胞，誘導(dǎo)CD28的酪氨酸磷酸化，隨后下調(diào)NF-κB的激活。 Lenalidomide和Pomalidomide作用于表達(dá)與Thalidomide結(jié)合野生型CRBN的，而不是Thalidomide結(jié)合缺陷型CRBN(YW/AA)的HEK293 T細(xì)胞，抑制CRBN自體泛素化。KMS12多發(fā)性骨髓瘤細(xì)胞中，CRBN野生型蛋白而不是CRBN(YW/AA) 突變型蛋白的過表達(dá), 放大Pomalidomide調(diào)節(jié)的c-myc和IRF4表達(dá)降低和p21(WAF-1) 表達(dá)增高。H929 多發(fā)性骨髓瘤細(xì)胞系中長期抗Lenalidomide 的選擇性與CRBN降低相關(guān),然而抗Pomalidomide和 Lenalidomide的DF15R多發(fā)性骨髓瘤 中, 檢測不到CRBN蛋白。 Lenalidomide通過下調(diào)腫瘤細(xì)胞抑制性分子表達(dá)而抑制缺陷發(fā)生。Lenalidomide防止腫瘤誘導(dǎo)的T細(xì)胞裂解功能障礙發(fā)生。Lenalidomide 作用于T細(xì)胞，抑制慢性淋巴細(xì)胞性白血?。–LL）細(xì)胞誘導(dǎo)的T細(xì)胞肌動蛋白突觸功能受損, 且下調(diào)CLL抑制配體及其他受體的表達(dá)。Lenalidomide 作用于FL, DLBCL, HL, MM, SCC,和 OC，抑制腫瘤誘導(dǎo)的免疫抑制，且作用于所有檢測的腫瘤細(xì)胞時(shí),下調(diào)免疫抑制配體表達(dá)。
體內(nèi)研究
口服處理Lenalidomide，顯著抑制bFGF誘導(dǎo)的血管生成，這種作用存在劑量依賴性。Lenalidomide 顯著降低血管面積百分?jǐn)?shù)，從對照組的5.16%降低到實(shí)驗(yàn)組的2.58（50 mg/kg劑量處理）和 1.69（250 mg/kg 劑量處理）。 Lenalidomide 顯著降低全部MVL，從對照組的21.07降低到實(shí)驗(yàn)組的8.11（50 mg/kg劑量處理）和1.90（250 mg/kg劑量處理）。