144481-98-1
中文名稱
鹽酸蘭地洛爾
英文名稱
Landiolol hydrochloride
CAS
144481-98-1
分子式
C25H40ClN3O8
分子量
546.05
MOL 文件
144481-98-1.mol
更新日期
2024/10/26 09:27:11
144481-98-1 結(jié)構(gòu)式
基本信息
中文別名
酸蘭地洛爾鹽酸蘭地洛爾
LANDIOLOL HYDROCHLORIDE 鹽酸蘭地洛爾
((S)-2,2-二甲基-1,3-二氧戊環(huán)-4-基)甲基3-(4-((S)-2-羥基-3-((2-(嗎啉-4-甲酰胺基)乙基))氨基)丙氧基)苯基)丙酸鹽酸鹽
[(4S)-2,2-二甲基-1,3-二氧戊環(huán)-4-基]甲基 3-[4-[(2S)-2-羥基-3-[2-(嗎啉-4-甲酰氨基)乙基氨基]丙氧基]苯基]丙酸酯鹽酸鹽
英文別名
propoxy)methyl 3-(4-((S)
Ono 1101 hydrochloride
Landiolol hydrochloride
propanoate hydrochloride
Landiolol hydrochloride salt
-2,2-Dimethyl-1,3-dioxolan-4-yl)
Landiolol hydrochloride USP/EP/BP
-2-hydroxy-3-((2-(morpholine-4-carboxamido)
((S)-2,2-dimethyl-1,3-dioxolan-4-yl)methyl 3-(4-((S)-2-hydroxy-3-((2-(morpholine-4-carboxamido)ethyl)amino)propoxy)phenyl)propanoate hydrochloride
所屬類別
原料藥：β-腎上腺素受體阻斷藥物理化學(xué)性質(zhì)
熔點(diǎn)125.4°
儲(chǔ)存條件Refrigerator
溶解度可溶于DMSO（輕微）、乙醇（輕微、超聲處理）
形態(tài)固體
顏色白色至灰白色
InChIKeyDLPGJHSONYLBKP-WRNKUMIYNA-N
SMILESC(C1C=CC(OC[C@@H](O)CNCCNC(N2CCOCC2)=O)=CC=1)CC(=O)OC[C@@H]1COC(C)(C)O1.Cl |&1:7,29,r|
安全數(shù)據(jù)
警示詞警告
危險(xiǎn)性描述H315-H319
防范說明P305+P351+P338
RTECS號(hào)DA8346700
海關(guān)編碼2934.99.4700
毒性LD50 in mice (mg/kg): 290 i.v. (Iguchi)
常見問題列表
概述
鹽酸蘭地洛爾( Landiolol hydrochloride) ，商品名Onoact 50，是一種超短效高選擇性 β1 受體阻斷劑，主要拮抗存在于心臟的 β1受體，通過抑制兒茶酚胺引起的心搏增加而改善心動(dòng)過速性心律失常。由日本小野藥品工業(yè)公司開發(fā)，于 2002 年 9月在日本首次上市，臨床上主要用于手術(shù)時(shí)心動(dòng)過速性心律失常（包括心房纖顫、心房撲動(dòng)、竇性心動(dòng)過速）的緊急治療，手術(shù)后循環(huán)動(dòng)態(tài)監(jiān)視下對(duì)心動(dòng)過速性心律失常（包括心房撲動(dòng)、心房顫動(dòng)、竇性心動(dòng)過速）的緊急治療。制備方法
1.化合物3的合成在裝有攪拌器、溫度計(jì)的1000ml三頸瓶中加入化合物2（29.4 g，0.49 mol）和二氯甲烷（500ml），攪拌下冷卻至－5 ℃，開始滴加二碳酸二叔丁酯（4.27 g，0.025 mol）的二氯甲烷（250ml）溶液，滴加過程中溫度控制在 15 ℃以下，約 4 h 加完，然后室溫?cái)嚢?6 h。有機(jī)層用水（300ml×3）洗滌后以無水硫酸鈉干燥，減壓蒸去二氯甲烷，得白色油狀物。
2.化合物6的合成
500ml三頸瓶中加入化合物4（20 g，0.12 mol）和二氯甲烷（200 ml），攪拌下滴加化合物5（10.7 g，0.12 mol）的二氯甲烷（50 ml）溶液，約1 h加完，然后攪拌6 h。用水（100 ml×1）洗滌二氯甲烷層，分液后水層再用二氯甲烷（60 ml×3）洗滌，合并有機(jī)層，用無水硫酸鎂干燥，減壓蒸去二氯甲烷，得白色固體化合物6。
3.化合物7的合成
在250ml三頸瓶中加入二氯甲烷（100 ml），攪拌下加入化合物 3（7.85 g，0.049 mol）使溶解，攪拌下滴加化合物6（8.8 g，0.049 mol）的二氯甲烷（50 ml，0.78 mol）溶液，約1 h加完，升溫至回流反應(yīng)36 h。用稀鹽酸水溶液（100 ml×3）洗滌，有機(jī)層用無水硫酸鎂干燥，減壓蒸去二氯甲烷，得油狀物，經(jīng)MS證實(shí)為化合物7。
4.化合物8的合成
在250ml三頸瓶中加入化合物7（11.3 g，0.041 mol）和乙酸乙酯（100 ml），升溫至回流，攪拌下加入草酸（7.5 g，0.083mol），加入催化量的三氟乙酸，回流反應(yīng) 2 h。趁熱濾過，得白色固體化合物8。
5.化合物9的合成
在裝有攪拌器的100ml單頸瓶中加入化合物 8（5.7 g，0.026 mol）和甲醇（50 ml），攪拌下加入氫氧化鈉固體（4 g，0.1mol），室溫?cái)嚢?5 h。過濾，減壓揮干甲醇后再用二氯甲烷溶解，過濾，濾液旋干得淺黃色油狀物，經(jīng)MS證實(shí)為化合物9。
6.化合物1的合成
在裝有攪拌器的15ml三頸瓶中加入化合物9（1.4 g，0.008 mol）和異丙醇（5 ml），升溫至50 ℃，攪拌下滴加化合物10（1.5 g，0.004 mol），高效液相色譜法監(jiān)控反應(yīng)3 h。40 ℃減壓揮干異丙醇后再用水（5 ml）復(fù)溶，水層用乙酸乙酯（10 ml×3）萃取，合并乙酸乙酯層。乙酸乙酯層用飽和氯化銨溶液（10ml×3）在室溫（25 ℃）下洗滌，無水硫酸鈉干燥，40 ℃旋干得白色固體（2.02 g，收率 80％，熔點(diǎn)：125 ℃）（收率 68％，熔點(diǎn)125.4 ℃）。10 ml圓底燒瓶中加入該合成的白色固體（2.02g）和乙酸乙酯（3 ml），加熱至回流 3 min 后冷卻至室溫，濾過得最終產(chǎn)物鹽酸蘭地洛爾。
圖1為鹽酸蘭地洛爾的合成路線圖
藥理作用
1.對(duì)心臟的作用(1)對(duì)心肌缺血的作用 在心肌缺血和再灌注中的心臟保護(hù)作用。
(2)對(duì)心律不齊的作用 能夠預(yù)防冠狀動(dòng)脈旁路移植術(shù)（CABG）后的心房顫動(dòng)。
(3)二尖瓣收縮期前向運(yùn)動(dòng) 尖瓣瓣膜成形術(shù)后，二尖瓣收縮期前向運(yùn)動(dòng)發(fā)生，經(jīng)常導(dǎo)致血液動(dòng)力學(xué)的崩潰。兒茶酚胺聯(lián)合鹽酸蘭地洛爾用藥，消除了二尖瓣收縮期前向運(yùn)動(dòng)，快速恢復(fù)循環(huán)崩潰，說明蘭地洛爾對(duì)阻止二尖瓣收縮期前向運(yùn)動(dòng)的發(fā)生有效。
2.對(duì)血液動(dòng)力學(xué)的影響
血液動(dòng)力學(xué)的改變會(huì)增加心肌耗氧量而帶來危險(xiǎn)。蘭地洛爾可以抑制腎上腺素局部滲透、喉鏡檢查、氣管插管、從麻醉中蘇醒以及氣管拔管引起的血液動(dòng)力學(xué)的反應(yīng)；持續(xù)灌注也可抑制開顱術(shù)中麻醉刺激的血液動(dòng)力學(xué)反應(yīng)，保持開顱術(shù)中的動(dòng)脈血壓和大腦氧平衡；對(duì)于心臟狀態(tài)不同的患者，在心臟功能正常的患者中，手術(shù)中心動(dòng)過速的速率能夠減小而不加重血液動(dòng)力學(xué)，手術(shù)前射血分?jǐn)?shù)（EF）＜50%的患者要注意血壓的降低和心臟功能的減弱；而充分控制老年患者手術(shù)前的高血壓，在其從麻醉中蘇醒時(shí)，蘭地洛爾能夠使血液動(dòng)力學(xué)更穩(wěn)定。
3.對(duì)子宮的影響
蘭地洛爾對(duì)孕婦應(yīng)該是安全的，因?yàn)樗鼘?duì)嬰兒沒有副作用。另外，由于蘭地洛爾對(duì)β1-受體的高選擇性，對(duì)子宮收縮的作用很弱。蘭地洛爾在患有肥大性梗塞型心肌病的患者剖宮產(chǎn)術(shù)時(shí)也可安全使用，同時(shí)有效地控制陣發(fā)性心動(dòng)過速。
4.對(duì)大腦的影響
在缺血前給藥對(duì)短暫的大鼠大腦局部缺血有神經(jīng)保護(hù)作用。
5.其他作用
蘭地洛爾通過抑制炎癥反應(yīng)，有助于對(duì)敗血癥患者的治療，同時(shí)改善肺損傷和心功能。蘭地洛爾的持續(xù)灌注能夠減少全麻患者麻醉劑的用量。由于蘭地洛爾對(duì)β1-受體的高選擇性，它能夠代替普奈洛爾，在手術(shù)前和重癥病房中，在氣道高反應(yīng)性患者中安全使用。
藥效動(dòng)力學(xué)
代謝：本品在人體肝臟及血漿中水 解后迅速代謝。肝代謝的清除率就是肝血流速，約占總清除率的一半。在體外血漿中，本品代謝的t1/2為 4.1 分鐘。推斷本品在人體肝臟和血漿中的主要代謝酶分別為羧酸酯酶和擬膽堿酯酶。排泄：本品的主要排泄途徑是尿液。若以每分鐘住0.04 mg/kg 靜脈輸注 60 分鐘時(shí)，健康成人在用藥24/小時(shí)、24時(shí)后自尿液排泄約 99%,尿內(nèi)的原型藥占 8.7 %，主要代謝產(chǎn)物為羧酸鹽。
應(yīng)用
用于手術(shù)時(shí)心動(dòng)過速性心律失常（包括心房纖顫、心房撲動(dòng)、竇性心動(dòng)過速）的緊急治療。手術(shù)后循環(huán)動(dòng)態(tài)監(jiān)視下對(duì)心動(dòng)過速性心律失常（包括心房撲動(dòng)、心房顫動(dòng)、竇性心動(dòng)過速）的緊急治療。有關(guān)鹽酸蘭地洛爾的概述、制備方法、藥理作用、應(yīng)用等是由Chemicalbook的丁紅編輯整理。（2015-12-21）
注意事項(xiàng)
1.本品禁用于以下疾病患者:心源性休克;糖尿病酮 癥等代謝性酸中毒;Ⅱ 級(jí)以上房室傳導(dǎo)阻滯、竇性功能不全綜合征等心動(dòng)過緩性心律失常;肺動(dòng)脈高壓引起的右心功能不全;淤血性心功能不全。此外,未經(jīng)治療的嗜鉻細(xì)胞瘤患者和對(duì)本品成分有過敏史者禁用。2.以下患者：左心室收縮功能障礙者;支氣管痙攣患者;未能良好控制的糖尿病患者;低血壓患者;嚴(yán)重血液、肝、腎功能不全者;末梢循環(huán)障礙如壞疽、雷諾綜合征、間歇性跛行等;患者;出血量多或有脫水癥狀者等慎用。
3.基本注意事項(xiàng)：(1) 根據(jù)心、電圖監(jiān)視、血壓的測(cè)定和心 功能檢測(cè)用藥。血壓降低或心動(dòng)過緩時(shí)應(yīng)減量或停藥,必要時(shí)采取相應(yīng)的措施。(2) 心絞痛患者在急速中止使用類似鹽酸普蔡洛爾等藥物時(shí)會(huì)使病情惡化,有發(fā)生心肌梗 的病例報(bào)道,因此在停用本品時(shí)必須仔細(xì)觀察。(3) 對(duì)心房纖顫、心房撲動(dòng)者使用時(shí)需注意心搏數(shù)的減少。(4 ) 本品只適用于短期的應(yīng)急治療,使用時(shí)間一般為 5-10分鐘,并需密切觀察患者狀態(tài)。應(yīng)急期過后不可再使用本品。(5) 本品減少心搏數(shù)的療效在停藥后迅速減弱,直至30-60 分鐘后消失應(yīng)注意觀察。
藥物相互作用
1.抑制交感神經(jīng)系統(tǒng)的藥物利血平與本品合用可能發(fā)生交感神經(jīng)的過度抑制,需減量慎用。2.降糖藥如胰島素.與本品合用時(shí)可能因低血糖引起心動(dòng)過速等,治療時(shí)需注意監(jiān)測(cè)血糖。
3.與鈣拮抗劑維拉帕米、地爾硫草等合用有協(xié)同作用。對(duì)淤血性心功能不全、竇房傳導(dǎo)阻滯、房室傳導(dǎo)阻滯的患者可能發(fā)生嚴(yán)重低血壓、心動(dòng)過緩、心功能不全，需減量慎用。
4.與地高辛合用可使房室傳導(dǎo)時(shí)間延長(zhǎng),需減量慎用。
5.與l類抗心律失常藥如丙毗胺、普魯卡因胺、阿義馬林(jamaline ) 合用可能引起心功能過度抑制,需減量慎用。
6.與可樂定合用,本品有可能增強(qiáng)可樂定停藥后的血壓上升效應(yīng)。因此,在術(shù)前數(shù)日內(nèi)停用可樂定的患者需慎用本品。
7.與交感神經(jīng)興奮劑腎上腺素合用需注意因血管收縮而使血壓上升。
8.膽堿醋酶抑制劑如新斯的明、澳新斯的明、依酚氯錢等與本品合用時(shí)膽堿醋酶抑制劑可抑制本品 的代謝,使本品的作用增強(qiáng)并延長(zhǎng)作用時(shí)間,需減量慎用。
9.與枸櫞酸芬太尼、丙泊酚合用,可增強(qiáng)本品減慢心搏的作用,注意減量慎用。
10.普魯卡因、琥珀膽堿與本品合用,可使本品作用時(shí)間延長(zhǎng),需減量慎用。
不良反應(yīng)
本品不良反應(yīng)發(fā)生率為 15,6 %。嚴(yán)重不良反應(yīng)為休克,即血壓過度降低,發(fā)生率為 0.02 %。一旦出現(xiàn)必須立即停藥,并進(jìn)行適當(dāng)?shù)奶幚怼Ｖ饕涣挤磻?yīng)為血壓下降,發(fā)生率10%以上。其它不良反應(yīng)有心動(dòng)過緩、ST段下降、肺動(dòng)脈壓上升、氣喘、低氧血癥、白細(xì) 胞增多、總膽紅素上升、A LT(GPT)上升、AST(GOT)上升及 LDH上升,發(fā)生率均為1% 以下。