141626-36-0
中文名稱
決奈達(dá)隆
英文名稱
Dronedarone
CAS
141626-36-0
分子式
C31H44N2O5S
分子量
556.764
MOL 文件
141626-36-0.mol
更新日期
2025/01/09 18:04:23
141626-36-0 結(jié)構(gòu)式
物理化學(xué)性質(zhì)
熔點(diǎn)65.3°
沸點(diǎn)683.9±65.0 °C(Predicted)
密度1.143±0.06 g/cm3(Predicted)
儲(chǔ)存條件2-8°C
溶解度≥27.84 mg/mL in DMSO; insoluble in H2O; ≥49.8 mg/mL in EtOH
酸度系數(shù)(pKa)7.40±0.30(Predicted)
形態(tài)固體
顏色White to off-white
CAS 數(shù)據(jù)庫(kù)141626-36-0(CAS DataBase Reference)
安全數(shù)據(jù)
常見問題列表
抗心律失常新藥
心房纖顫(AF) 是一種有著潛在生命威脅的疾病，由于人口老齡化，全球心房纖顫發(fā)病率，死亡率不斷走高，并成為新的公共衛(wèi)生難題。美國(guó)的心房纖顫患者人數(shù)達(dá) 250 萬人，歐盟的患者人數(shù)達(dá) 450萬人。據(jù)統(tǒng)計(jì)，我國(guó)30歲以上人群，房顫患病率為0.77％，隨著年齡而增加，男性高于女性（0.9％∶0.7％）。引起房顫的疾病主要包括高血壓、冠心病、瓣膜性心臟病、自發(fā)性擴(kuò)張型心肌病、心力衰竭。房顫患者的主要癥狀為不規(guī)則的心室率，控制心率在癥狀的急性處理和維持治療中占一定地位。胺碘酮在控制心率、恢復(fù)竇性心律方面作用良好，但其結(jié)構(gòu)中的碘成分相關(guān)的靶器官的不良反應(yīng)限制了其臨床應(yīng)用，諸如對(duì)肺、甲狀腺和肝臟的損害，上述不良反應(yīng)與其結(jié)構(gòu)中的碘關(guān)系密切。通過對(duì)胺碘酮結(jié)構(gòu)修飾得到新的抗心律失常藥決奈達(dá)隆（Dronedarone）。決奈達(dá)隆 (Dronedarone)，具有與胺碘酮類似的電生理特性，但結(jié)構(gòu)中不含碘，因此可以避免碘所引起的嚴(yán)重的心臟外的副作用。決奈達(dá)隆于2009年7月被美國(guó)食品與藥物管理局（FDA）批準(zhǔn)上市，2009年在歐盟批準(zhǔn)上市，也是10年來首個(gè)在歐盟獲準(zhǔn)的抗心律失常新藥。決奈達(dá)隆即N-[2-丁基-3-[4-[3-（二丁氨基）丙氧基]苯基]-5-苯并呋喃基]-甲烷磺酰胺，它是為了減少非心臟不良反應(yīng)而通過對(duì)胺碘酮進(jìn)行結(jié)構(gòu)修飾得到的苯并呋喃的衍生物。其去掉了胺碘酮中的碘原子，以減少甲狀腺及其他器官毒性；在苯并呋喃一側(cè)增加了甲磺?；档土擞H脂性，從而縮短藥物的半衰期，減少藥物的組織蓄積作用和可能的神經(jīng)毒性。2011年美國(guó)版和2010年歐洲版心房顫動(dòng)指南均推薦決奈達(dá)隆用于心房顫動(dòng)的治療。決奈達(dá)隆治療各種不伴有嚴(yán)重 AF 患者的心室率和維持竇性速率方面安全有效，可以成為替代胺碘酮有效藥物，決奈達(dá)隆同時(shí)可以降低 AF 患者甚至是持久 AF 患者的死亡率 , 因此有望成為不伴有嚴(yán)重心衰的 AF 患者一線用藥。且中-高危 AF 病人使用抗凝劑對(duì)決奈達(dá)隆的使用有益。
藥理作用
決奈達(dá)隆作為Ⅲ類抗心律失常藥物，對(duì)多種離子通道具有抑制作用。研究表明，決奈達(dá)隆10μmol·L-1可以明顯降低犬心室肌細(xì)胞快速激活的延遲整流鉀通道電流( 97%，P< 0.05 )和 L 型鈣通道電流 ( 76.5%，P < 0.05)。同樣劑量的決奈達(dá)隆可以縮短蒲肯野纖維的動(dòng)作電位時(shí)程(action potential dutation，APD)。同時(shí)，決奈達(dá)隆可以降低豚鼠心室肌細(xì)胞動(dòng)作電位的最大上升速度( dV·dt-1max )，且該效應(yīng)強(qiáng)度與決奈達(dá)隆濃度成正比關(guān)系。另一研究表明，決奈達(dá)隆可延長(zhǎng)兔心肌細(xì)胞的RR、QT間期，心室 APD50、APD90分別延長(zhǎng)20 %及49%，且同等劑量決奈達(dá)隆的上述效果強(qiáng)于胺碘酮。同時(shí)，在心室細(xì)胞復(fù)極過程中，決奈達(dá)隆可阻斷人類電壓門控鉀離子通道基因( hERG) 亞單位編碼的復(fù)極鉀電流，而這種被阻斷的電流可能和長(zhǎng) QT 綜合 征及尖端扭轉(zhuǎn)型室速有關(guān)，而該電流在( 37 ± 1 ) ℃可被決奈達(dá)隆阻斷。人類心房細(xì)胞研究發(fā)現(xiàn)，應(yīng)用決奈達(dá)隆0.3μmol ·L-1時(shí)抑制 I Na 達(dá)23 %，而在 3μ mol ·L-1時(shí)抑制 I N a達(dá) 97%，呈明顯劑量依賴關(guān)系。對(duì)急性心肌梗死大鼠的研究提示，決奈達(dá)隆在防止急性心肌梗死后出現(xiàn)的快速及緩慢型心律失常方面與胺碘酮有相似的效果。這些實(shí)驗(yàn)結(jié)果可能是決奈達(dá)隆抗房性心律失常的機(jī)制之一。綜上，決奈達(dá)隆可抑制心肌細(xì)胞的多種離子通道，延長(zhǎng)APD 時(shí)相，但對(duì)不同通道抑制的程度不同。進(jìn)一步研究證實(shí)，決奈達(dá)隆降低冠脈灌注壓不是通過 抑制環(huán)氧化酶(如吲哚美辛)發(fā)揮作用，而是決奈達(dá)隆造成了左旋精氨酸 (L-NO ARG ; 3- 100AM)的濃度反應(yīng)曲線的右移 ，而這種效應(yīng)和決奈達(dá)隆劑量相關(guān)。上述實(shí)驗(yàn)證實(shí)決奈達(dá)隆和胺碘酮類似，存在擴(kuò)張冠狀動(dòng)脈作用。
圖1為決奈達(dá)隆的結(jié)構(gòu)式
藥代動(dòng)力學(xué)
決奈達(dá)隆為苯并呋喃衍生物，化學(xué)結(jié)構(gòu)類似胺碘酮，但其化學(xué)結(jié)構(gòu)與胺碘酮比較發(fā)生了2個(gè)改變：去除了碘基；增加甲烷磺酰胺基。因此不但消除了碘基對(duì)甲狀腺激素等的影響，甲烷磺酰胺基也減小了決奈達(dá)隆的親脂性，減少了組織積聚，不必給予負(fù)荷量時(shí)即能較快達(dá)到治療濃度，縮短了半衰期，減少藥物的組織蓄積。決奈達(dá)隆血漿半衰期為1~2d，而胺碘酮的半衰期為6~8 周。 吸收：因?yàn)轶w循環(huán)前首過代謝，無食物時(shí)決奈達(dá)隆的絕對(duì)生物利用度是低，約4%。當(dāng)決奈達(dá)隆與高脂肪餐給藥增加至約15%，在食物條件下口服后3至6小時(shí)內(nèi)達(dá)到血漿決奈達(dá)隆和主要循環(huán)活性代謝物(N-debutyl代謝物)峰濃度。每天2次重復(fù)給予400mg，在治療4至8天內(nèi)達(dá)到穩(wěn)態(tài)和決奈達(dá)隆的平均積蓄比范圍從2.6至4.5。主要N-debutyl代謝物的穩(wěn)態(tài)Cmax和暴露與母體化合物相似，決奈達(dá)隆及其N-debutyl代謝物的藥代動(dòng)力學(xué)均中度偏離劑量正比例：劑量增加2-倍導(dǎo)致約2.5-至3.0倍增加Cmax和AUC。
分布：血漿蛋白結(jié)合率 98%，主要與清白蛋白結(jié)合，體內(nèi)分布廣泛，靜脈給藥后，表觀分布容積可達(dá)到1200 ~1400 L。一日兩次口服給藥，5~7 d達(dá)穩(wěn)態(tài)血藥濃度。
代謝：決奈達(dá)隆被廣泛代謝，主要被CYP3A。初始通路包括N-debutylation形成形成活性N-debutyl代謝物，氧化脫氨作用形成無活性的丙酸代謝物，和直接氧化作用。各種代謝物進(jìn)行進(jìn)一步代謝產(chǎn)生超過30種未鑒定的代謝物，N-debutyl 謝物表現(xiàn)出藥效學(xué)活性但是強(qiáng)度為決奈達(dá)隆的1/10至1/3。
排泄：用口服決奈達(dá)隆質(zhì)量平衡研究中(14C-標(biāo)記)約6%的標(biāo)記劑量在尿中被排泄，主要為代謝物(尿中無未變化化合物排泄)，而84%在糞中排泄，主要為代謝物。決奈達(dá)隆及其N-debutyl活性代謝物至少占血漿中由此產(chǎn)生的放射性小于15%。靜脈給藥后決奈達(dá)隆的血漿清除率范圍從130至150L/h。決奈達(dá)隆的消除半衰期范圍從13至19小時(shí)。
藥物相互作用
決奈達(dá)隆主要經(jīng)肝臟經(jīng)細(xì)胞色素氧化酶450(CYP450)廣泛代謝，既是CYP4503A的底物，也是CYOP4503A和CYP4502D的中度抑制劑，同時(shí)又是P-糖蛋白的底物，可抑制藥物的P-糖蛋白轉(zhuǎn)運(yùn)，因此，經(jīng)CYP4503A和CYP4502D代謝P-糖蛋白轉(zhuǎn)運(yùn)的藥物均可能與決奈達(dá)隆發(fā)生相互作用。 1.CYP 3A 酶強(qiáng)抑制劑(抗真菌藥和大環(huán)內(nèi)酯類) 可以使其血漿藥物濃度升高 25 倍，因此應(yīng)減少?zèng)Q奈達(dá)隆劑量或禁止合用 ；
2. CYP3A 酶中等抑制劑如鈣通道阻滯劑可以使其血漿藥物濃度升高1.4 ~1.7 倍，因此應(yīng)減少鈣拮抗劑劑量；
3.肝藥酶CYP450誘導(dǎo)劑利福平、苯巴比妥、卡馬西平、苯妥英鈉可使該藥的血漿藥物濃度降低 5 倍，因此應(yīng)增加決奈達(dá)隆劑量；
4.決奈達(dá)隆( 400mg，bid) 與CYP3A底物辛伐他丁同服，可使后者血藥濃度增高 2~4倍，因此合用時(shí)應(yīng)密切監(jiān)測(cè)肌毒；
5.與P-糖蛋白轉(zhuǎn)運(yùn)地高辛合用可使其濃度增高 1.7~2.5 倍，因此地高辛劑量減半；
6.與CPY4503A底物西羅莫司他克莫司合用可能增加西羅莫司他克莫司血濃度，因此應(yīng)密切監(jiān)測(cè)西羅莫司他克莫司血濃度；
7.與CYP2D底物β-受體阻滯劑阻滯劑入美托洛爾合用可使其濃度升高 1 . 3~1. 6 倍，因此合用時(shí)應(yīng)適當(dāng)調(diào)整上述藥物的劑量，以免引起毒性；
8.與CPY2C底物華法林合用，可使華法林血濃度升高，INR從2.0~3.0升至4.8，因此合用時(shí)應(yīng)減少華法林劑量。
適應(yīng)癥
決奈達(dá)隆是抗心律失常藥物，適用于陣發(fā)性或持續(xù)性心房顫動(dòng)(AF)或心房撲動(dòng)(AFL)患者，減低住院風(fēng)險(xiǎn)，近期AF/AFL發(fā)作和伴心血管風(fēng)險(xiǎn)因子患者，竇性心律或心律可復(fù)律的患者。有關(guān)決奈達(dá)隆的藥理作用、藥代動(dòng)力學(xué)、藥物相互作用、適應(yīng)癥、不良反應(yīng)等是由Chemicalbook的旭艷編輯整理。（2016-03-25）
不良反應(yīng)
1.新心衰或心衰惡化；2.鉀消耗利尿藥的低鉀血癥和低鎂血癥；
3.QT延長(zhǎng)；
4.在AF或AFL患者每天2次400mg決奈達(dá)隆的安全性評(píng)價(jià)是基于5項(xiàng)安慰劑對(duì)照研究，ATHENA，EURIDIS，ADONIS，ERATO和DAFNE。這些研究中，總共6285例患者被隨機(jī)化和治療，3282例患者用MULTAQ 400mg每天2次，和2875例用安慰劑?？缪芯科骄┞稙?2個(gè)月。ATHENA最長(zhǎng)隨訪為30個(gè)月；
5.在臨床試驗(yàn)中，因?yàn)椴涣挤磻?yīng)過早停藥，決奈達(dá)隆-治療患者發(fā)生11.8%和安慰劑-治療組7.7%。用MULTAQ治療停藥的最常見原因是胃腸道疾患(3.2 %相比安慰劑組)和QT延長(zhǎng)(1.5%相比安慰劑組0.5%)；
6.在5項(xiàng)研究用MULTAQ每天2次400 mg觀察到最頻不良反應(yīng)為腹瀉、惡心、腹痛、嘔吐和虛弱；
禁忌
1.心衰類別IV或最近失代償癥狀性心衰；2.II-或III-度房室(AV)阻斷或病態(tài)竇房結(jié)綜合征(除使用功能性心臟起搏器)；
3.心動(dòng)過緩<50 bpm；
4.同時(shí)用強(qiáng)CYP3A抑制劑；
5.同時(shí)用延長(zhǎng)QT間隔及可誘發(fā)尖端扭轉(zhuǎn)型室性心動(dòng)過速(Torsade de Pointes)藥物和草藥；
6.QTc Bazett間隔≥500 ms；
7.嚴(yán)重肝損傷；
8.妊娠；
9.哺乳母親。