107753-78-6
107753-78-6 結(jié)構(gòu)式
基本信息
扎魯司特
扎魯斯特
[3-[[2-甲氧基-4-[[[(2-甲基苯基)磺?；鵠氨基]羰基]苯基]甲基]-1-甲基-1H-吲哚-5-基]氨基甲酸環(huán)戊基酯
扎夫司特
cyclopentyl n-[3-{[2-methoxy-4-[(2-methylphenyl) sulfonylcarbamoyl]phenyl]methyl}-1-methyl-indol-5-yl]carbamate
ZAFIRLUKAST
Zafirlukast Tablet
[3-[[2-Methoxy-4-[[[(2-methylphenyl)sulfonyl]amino]carbonyl]phenyl]methyl]-1-methyl-1H-indol-5-yl]carbamic Acid Cyclopentyl Ester, ICI-2204219, Accolate
Cyclopentyl [3-[[2-methoxy-4-[(2-methylphenyl)sulfonylcarbamoyl]phenyl]methyl]-1-methyl-indol-5-yl]aminoformate
Cyclopentyl N-[3-{[2-methoxy-4-[(2-methylphenyl) sulfonylcarbamoyl]phenyl]methyl}-1-methyl-indol-5-yl]carbamate
[3-[[2-Methoxy-4-[[[(2-methylphenyl)sulfonyl]amino]carbonyl]phenyl]methyl]-1-methyl-1H-indol-5-y1]carbamic acid eyclopentyl ester
Accolate
ICI-204219
Carbamic acid, [3-[[2-methoxy-4-[[[(2-methylphenyl)sulfonyl]amino]carbonyl]phenyl]methyl]-1-methyl-1H-indol-5-yl]-, cyclopentyl ester
Cyclopentyl 3-[2-methoxy-4-[(o-tolylsulfonyl)carbamoyl]benzyl]-1-methylindole-5-carbamate
[3-[[2-Methoxy-4-[[[(2-methylphenyl)sulfonyl]amino]carbonyl]phenyl]methyl]-1-methyl-1H-indol-5-yl]carbamic acid cyclopentyl ester
4-[5-(Cyclopentyloxycarbonylamino)-1-methyl-1H-indol-3-ylmethyl]-3-methoxy-N-(2-methylphenylsulfonyl)benzamide
IC-204219
物理化學(xué)性質(zhì)
制備方法
在氮氣保護(hù)下，將化合物(Ⅲ)(0.44g，1.29mmo1)加到已游離的氫化鈉(0.031g，1.29mmo1)在100ml干燥四氫呋喃的懸浮液中，在10min后再加入碘甲烷(0.18g，1.29mmo1)，反應(yīng)30min。傾入30ml 1mol/L鹽酸，用乙酸乙酯(2×50ml)提取。提取液用飽和鹽水洗，干燥，濃縮。經(jīng)層析分離，以50：45：5的己烷一二氯甲烷-乙酸乙酯洗脫，得到的黃色油狀物經(jīng)二氯甲烷和己烷的混合液結(jié)晶，得0.33g化合物(Ⅳ)，收率72%，熔點144～146℃。
化合物(Ⅳ)(0.56g，1.57mmol)溶于30ml四氫呋喃，加入0.1g10%鈀-碳催化劑，在0.345MPa的氫壓下加氫2h。過濾，濾液濃縮，再經(jīng)層析提純，以1：1的乙酸乙酯-己烷洗脫，得0.5g化合物(V)，收率98%。
化合物(V)(0.25g，0.77mmo1)和N-甲基嗎啉(0.77mmo1)溶于3ml二氯甲烷，在氮氣保護(hù)下加入氯甲酸環(huán)戊基酯(0.11g，0.77mmo1)，攪拌2h。傾入1mol/L鹽酸，用乙酸乙酯提取。提取液用飽和鹽水洗，干燥，濃縮。剩余黏稠油狀物用層析提純，以3：7的乙酸乙酯-己烷洗脫，得0.25g化合物(Ⅵ)，收率74%。
化合物(Ⅵ)用氫氧化鋰在室溫進(jìn)行水解，得到化合物(Ⅶ)。(Ⅶ)和鄰甲基苯磺酰胺，在1-[3-(二甲胺基)丙基]-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽和4-(二甲胺基)吡啶存在下，在二氯甲烷中縮合，可得扎夫司特，收率69%，熔點138～140℃。
常見問題列表
圖1為安可來(扎魯司特片)
扎魯司特為一強力口服多肽LTC4、LTD4和LTE4等超敏反應(yīng)的慢反應(yīng)物質(zhì)的三烯受體拮抗劑，屬竟?fàn)幮砸种?，并具有高選擇性的特點，能有效地預(yù)防白三烯多肽所致的血管通透性增加、氣管水腫和嗜酸細(xì)胞的浸潤。
長期應(yīng)用本藥能減低氣道對乙酰甲基膽堿的敏感性。
哮喘病人對白三烯D4的敏感性較常人高10倍，單次口服劑量的本藥使哮喘患者對吸入LTD4的耐受性高100倍，并在12和24h內(nèi)有明顯的保護(hù)作用，抑制各種刺激(如二氧化硫、運動和冷空氣)引起的支氣管痙攣，降低各種原因(如花粉、貓毛屑、豚草和混合抗原)引起的早發(fā)性和遲發(fā)炎性反應(yīng)。對部分病人，本藥還能完全預(yù)防運動和過敏原引起的哮喘發(fā)作。對按需要量使用β受體激動劑治療但未獲充分控制的哮喘病人，本藥可用于維持一線治療。對有臨床癥狀的病人，本藥可緩解癥狀(減輕晝夜哮喘癥狀)，改善肺功能，減少β受體激動劑的用量及哮喘惡化的發(fā)生率。
臨床研究發(fā)現(xiàn)，服藥2h內(nèi)，藥物血漿濃度尚未達(dá)到峰值時便可在基礎(chǔ)支氣管運動張力上產(chǎn)生明顯的首劑效應(yīng)，使用本藥治療時，哮喘癥狀在1周內(nèi)初步改善，多在頭幾天即出現(xiàn)?？诜舅嶵max為3h，每日2次給藥(30～80mg，bid)，則可見扎魯司特的血漿蓄積從難以檢測到首劑量的2.9倍，平均1.45，中值1.27。PBP為99%，t1/2為10h。扎魯司特在哮喘青年和成人的藥代動力學(xué)上與健康人相似。按體重給藥時，扎魯司特的藥物代謝無性別差異。與食物同服，大部分患者(75%)的生物利用度降低。該藥代謝完全，主要經(jīng)糞便(89%)和尿(10%)排泄。
扎魯司特有高度選擇性，僅作用于白三烯受體，不影響前列腺素、血栓素、膽堿能及組胺受體?？诜樟己?，服后約3小時血藥濃度達(dá)峰值。服藥2小時內(nèi)，尿排泄10%，大便排泄89%，半衰期約為10小時。藥代動力學(xué)在正常人群和腎損害病人無顯著性差異。與食物同服時大部分病人的生物利用度降低40%。
扎魯司特臨床適用于慢性輕至中度哮喘的預(yù)防和治療，尤其適用于對阿司匹林敏感或有阿司匹林哮喘的患者，或伴有上呼吸道疾病(如鼻息肉、過敏性鼻炎)者；但不宜用于治療急性哮喘。治療激素抵抗型哮喘或拒絕使用激素的哮喘患者。嚴(yán)重哮喘時加用扎魯司特以維持控制哮喘發(fā)作或用以減少激素用量。
(2)與紅霉素、茶堿、特非那丁合用致血漿濃度(分別為30%、40%、54%)下降。
(3)與華法令合用可導(dǎo)致最大凝血酶原時間延長約35%。故將以上二藥合用時，應(yīng)密切監(jiān)測凝血酶原時間。
扎魯司特可引起頭痛、胃腸道反應(yīng)、氨基轉(zhuǎn)移酶升高、咽炎、鼻炎、蕁麻疹、血管性水腫、皮疹、水泡等。較大劑量用藥，可增加肝細(xì)胞腫瘤、組織細(xì)胞肉瘤和膀胱癌的發(fā)生率。
1、對扎魯司特過敏者、12歲以下兒童禁用。
2、孕婦、哺乳期婦女及肝損害患者不宜用。
3、肝硬化、肝功能損害者慎用。
4、本品不適用于解除哮喘急性發(fā)作時的支氣管痙攣，也不宜用作替代吸入或口服糖皮質(zhì)激素治療。
5、本品對細(xì)胞色素P4502C9酶系統(tǒng)有抑制作用。
有關(guān)平喘藥扎魯司特的藥理作用，藥代動力學(xué)，適應(yīng)癥，藥物相互作用與不良反應(yīng)等信息由chemcialbook的瑤瑤編輯（2015-09-24）。