106017-08-7
中文名稱
鹽酸蘆氟沙星
英文名稱
Rufloxacin hydrochloride
CAS
106017-08-7
分子式
C17H19ClFN3O3S
MDL 編號
MFCD00912283
分子量
399.87
MOL 文件
106017-08-7.mol
106017-08-7 結構式
基本信息
中文別名
2,3-二氫-9-氟-10-(4-甲基-1-哌嗪基)-7-氧代-7H-吡啶并[1,2,3-de][1,4]苯并噻嗪-6-羧酸鹽酸鹽鹽酸蘆氟沙星
英文別名
RUFLOXACIN HCLRUFLOXACIN HYDROCHLORIDE
7h-pyrido(1,2,3-de)(1,4)benzothiazine-6-carboxylicacid,2,3-dihydro-9-fluoro-1
mf-934
RUFLOXACINHYDROCHLORIDE(SUBJECTTOPATENTFREE)
2,3-Dihydro-9-fluoro-10-(4-methyl-1-piperazinyl)-7-oxo-7H-pyrido[1,2,3-de][1,4]benzothiazine-6-carboxylic acid hydrochloride
所屬類別
原料藥：喹諾酮類藥物理化學性質
熔點322-324℃
儲存條件-20°C Freezer, Under inert atmosphere
溶解度DMSO（微溶，加熱）、水（微溶）
形態(tài)灰白色至淺綠色結晶固體
顏色灰白色至淡黃色
安全數據
警示詞警告
危險性描述H302
毒性LD50 in rats, mice (mg/kg): 285, 224 i.v.; LD50 in rabbits, male, female rats (mg/kg): 660, 631, 501 orally (Cecchetti)
常見問題列表
背景及概述
自1962年萘啶酸問世以來，人們已經合成了數以萬計的喹諾酮類化合物并對其活性進行了評估。在其母核（喹諾酮核和1，8-萘啶酮核）的基礎上，通過結構改造，如6-和7-位分別引入氟原子和環(huán)胺基以及1-位連接不同的取代基（環(huán)丙基和氟代苯基等），從而使這類藥物的抗菌活性不斷得到改善且普遍具有良好的耐受性。分子結構的優(yōu)化使喹諾酮的體外活性、抗菌譜及藥動學性質更加理想。近年來最重要的進展之一為新開發(fā)的喹諾酮如格帕沙星對革蘭陽性菌，尤其對肺炎鏈球菌的活性顯著提高，這些藥物已成為目前臨床上對付呼吸道感染的有力武器。繼含氧三環(huán)氟喹諾酮藥氧氟沙星、左氟沙星上市后，又一個含硫新三環(huán)氟喹諾酮藥鹽酸蘆氟沙星于1992年在意大利上市。
鹽酸蘆氟沙星為三環(huán)類喹諾酮類藥物，對革蘭陰性菌具良好抗菌作用，包括大腸埃希菌、傷寒沙門菌、志賀菌屬、流感嗜血桿菌、淋病奈瑟菌等均具有較強的抗菌活性’ 對葡萄球菌屬、溶血性鏈球菌等革蘭陽性球菌也有一定的抗菌作用，臨床上用于敏感菌引起的呼吸道感染、泌尿道感染。鹽酸蘆氟沙星體外抗菌活性略遜于氧氟沙星、環(huán)丙沙星，但體內抗菌活性與后兩者相近，某些抗菌活性還強于后兩者，其半衰期長達 35～40 h ，對細菌性慢性支氣管炎治愈率100 %，對細菌性前列腺炎有效率達 92 %。鹽酸蘆氟沙星易滲入體液包括前列腺、胸腔、腹腔液和分泌液，藥物在血漿中消除半哀期大于30 h，血藥濃度高，持續(xù)時間長，口服1次/天，連續(xù)服藥4d~ 5d，可達穩(wěn)態(tài)血藥濃度，在體內不產生積蓄作用，不影響茶堿代謝，不產生結晶尿，不和其它抗菌劑產生交叉耐藥性，不易進入中樞神經系統(tǒng)。
藥理作用
本品通過抑制細菌的DNA螺旋酶。使其DNA合成受阻而起殺菌作用。對革蘭陽性菌和革蘭陰性菌均有很好的藥理活性。對金黃色葡萄球菌、大腸埃希菌、傷寒沙門菌、不動桿菌在體內的藥理活性大于在體外的抗菌活性。合成路線
路線1：以2,3,4,5-四氟苯甲酸乙酯（2）為起始原料，經草酰氯氯代后與3-（二乙基氨基）-2-丙烯酸乙酯縮合得到中間體10，該中間體與2-氨基乙硫醇胺解后環(huán)合得到中間體12，再與N-甲基哌嗪進行N-烴化，酸性條件下水解并成鹽，共6步反應制得目標化合物1，目標化合物總收率為43.2%，如圖所示：
路線2：以2,3,4,5-四氟苯甲酸乙酯（2）為起始原料，經氯化亞砜氯代，與丙二酸二乙酯縮合，N-烴化，與N,N-二甲基-二甲氧基甲縮醛縮合、胺解得中間體7，中間體7在氫化鈉作用下環(huán)合、酯水解并成鹽，共7步得到鹽酸蘆氟沙星；或者是中間體7在氟化鉀作用下環(huán)合生成中間體8，再經氫化鈉環(huán)合得到目標化合物1，具體反應路線如下：
路線3：以2, 3, 4- 三氟硝基苯（15）為起始原料，用 2-巰基乙醇取代得16，再還原成 17，成鹽得18，縮合得19，19 用Golod-Jacobs方法，與EMME縮合，接著環(huán)合得 20，然后用 HBF 4螯合，再甲哌化、水解、成鹽獲得 1，具體反應路線如下：
藥代動力學
口服后，在胃腸道吸收迅速而完全，2 h即達血藥峰值，分布于皮膚、脂肪組織、肌肉、腹腔、肺實質、腸道、泌尿道及前列腺等的藥物濃度，可高達血藥濃度的2～6倍，腦組織中藥物濃度低于血藥濃度。絕對生物利用度為60%～70%，血漿半衰期長達 36h。連續(xù)給藥4～5d，血藥濃度達穩(wěn)態(tài)，在體內無蓄積作用。50%以上以原型從尿中排泄，1%自膽汁中排泄，其余部分通過腸壁分泌進入腸道，從糞便中排出。臨床評價
1. 經華西醫(yī)科大學附屬醫(yī)院等Ⅲ期臨床治療綜合性泌尿道感染，po首次400mg，然后維持劑量為200mg/d，連續(xù)治療7～14d，臨床癥狀改善率達97 %；在蘆氟沙星和培氟沙星治療急性無并發(fā)癥膀胱炎的雙盲隨機多中心比較研究中，463例成年婦女中226例po單劑量蘆氟沙星400mg，237例 po單劑量800mg培氟沙星，病人治療7～20d 后，細菌學治愈率蘆氟沙星組和培氟沙星組分別為90% 和84 %；2. 蘆氟沙星（83例），po，qd（劑量200mg，首次400mg）和氧氟沙星（80例），po，bid（劑量300mg），治療復雜性膀胱炎和上尿道感染，療程8d，結果細菌清除率蘆氟沙星92%，氧氟沙星81%，對于膀胱炎和尿路感染的臨床治愈率蘆氟沙星分別為78%和75%，氧氟沙星分別為76% 和54%；
3. 在蘆氟沙星治療慢性細菌性前列腺炎的療效和安全性方面的開放、多中心研究中，60 例患者，首日劑量400mg，以后200mg/d，療程4周，結果細菌學治愈率為79 %，臨床治愈率為85%，總有效率為93 %，耐受性良好，僅4例出現(xiàn)輕微副作用；
4. 比較蘆氟沙星（首日400mg，以后200mg/d ，共5d）與環(huán)丙沙星（250mg，bid， 共7d），對五官科感染包括反復發(fā)作性中耳炎、鼻竇炎、咽炎的療效，結果蘆氟沙星組 103 例總有效率為96 %，環(huán)丙沙星組95 例，總有效率為85 %。
適應癥
臨床用于肺炎、急慢性支氣管炎、支氣管擴張合并感染，急性扁桃體炎、急性咽喉炎、急慢性腎盂腎炎、急性膀胱炎、淋病、前列腺炎、急性菌痢、感染性腹瀉、沙門菌敗血癥、以及皮膚軟組織化膿感染等。規(guī)格
片劑：100mg/片；膠囊劑：100mg/粒。用法用量
成人首次給藥400mg，以后每次給藥200mg，早餐后口服藥1次，療程7～14d。急性膀胱炎、淋病療程5d，前列腺炎療程4周，或遵醫(yī)囑。不良反應
1. 病人對蘆氟沙星的耐受性良好，僅少數病人出現(xiàn)胃腸道紊亂等消化系統(tǒng)反應（3.22 %），如上腹不適、惡心、嘔吐等；2. 神經系統(tǒng)反應有頭痛（0.43%）、失眠癥（1.33%）。
3. 其他有疲勞等不良反應（0.51% ）和過敏反應（0.51 %）包括皮疹、皮膚瘙癢，偶可發(fā)生滲出性多性紅斑及血管神經性水腫。嚴重者可見舌腫大、聲帶水腫、呼吸困難、休克等。
藥物相互作用
1. 避免與含鎂及鋁等抗酸藥同時服用。2. 尿堿化劑可減低本品在尿中的溶解度，導致結晶尿和腎毒性
3. 與環(huán)孢素合用時可使其血藥濃度升高，須監(jiān)測環(huán)孢素血濃度并調整劑量。
4. 與抗凝藥華法林同用時可增強后者抗凝作用，合用時應嚴密監(jiān)測患者的凝血酶原時間并調整劑量。
5. 與丙磺舒合用時可減少本品自腎小管分泌約50%，因本品血濃度增高而產生毒性。
6. 與咖啡因合用時可干擾咖啡因的代謝，導致其消除減少，血消除半衰期（T1/2?）延長，并產生中樞神經系統(tǒng)毒性，合用時應嚴密監(jiān)測患者咖啡因的血藥濃度并調整劑量。
注意事項
1. 使用喹諾酮類藥物后在陽光下照射可發(fā)生光敏反應，引起小水泡、疹和色素沉著等皮膚反應，因此用藥后不要進行紫外線照射、日光浴或在陽光下曝曬。2. 飲食可延緩藥物的吸收，空腹給藥生物利用度高，療效好。
禁忌
1. 對喹諾酮類藥物過敏患者禁用本品。2. 嚴重肝、腎功能損害及有癲癎、驚厥、精神病史者慎用。
孕婦及哺乳期婦女用藥
孕婦、哺乳婦女禁用本品。兒童用藥
兒童禁用本品。老年患者用藥
老年患者常有腎功能減退，因本品部分經腎排出，需減量應用。主要參考資料
[1] 劉明亮. 喹諾酮的演變. 國外醫(yī)藥：抗生素分冊，2006,2: 69-75.[2] 郭曉紅等. 鹽酸蘆氟沙星的合成. 藥物研究.2008,17(10):24-25.
[3] 王爾華等. 鹽酸蘆氟沙星合成工藝研究.中國藥科大學學報. 1997,28(1):5～8.
[4] 何同勝等. 新型長效氟喹諾酮類新藥：鹽酸蘆氟沙星. 醫(yī)藥導報.1997,16(3):130.
[5] 劉賀之,龍卿,宋殿坤 主編.實用處方及非處方藥物大全.北京：軍事醫(yī)學科學出版社.
[6] 廖名龍. 鹽酸蘆氟沙星.中國新藥雜志.1998,7 (2):102-103.
[7] 鹽酸蘆氟沙星膠囊說明書.