急性毒性
経口
GHS分類: 區(qū)分4 ラットのLD50値として、335 mg/kg (ATSDR (1998))、355 mg/kg、475 mg/kg、547 mg/kg (DFGOT vol. 7 (1996))、830 mg/kg (DFGOT vol. 7 (1996)、ATSDR (1998)) との報(bào)告に基づき、區(qū)分4とした。
経皮
GHS分類: 區(qū)分3 ラットのLD50値として、1,000 mg/kg (EU-RAR (2001)、SIDS (2002)) との報(bào)告に基づき、區(qū)分3とした。
吸入:ガス
GHS分類: 分類対象外 GHSの定義における固體である。
吸入:蒸気
GHS分類: 分類対象外 GHSの定義における固體である。
吸入:粉じん及びミスト
GHS分類: 分類できない データ不足のため分類できない。なお、ラットを用いた本物質(zhì)粉じんの4時(shí)間吸入ばく露試験で、區(qū)分3に該當(dāng)する0.837 mg/Lで死亡例はなかったとの報(bào)告がある (EU-RAR (2001)、SIDS (2002))。
皮膚腐食性及び皮膚刺激性
GHS分類: 區(qū)分外 ウサギを用いた皮膚刺激性試験において、適用時(shí)間は不明だが軽度の紅斑がみられ、本物質(zhì)は軽度の刺激性を示すとの記載 (SIDS (2002)) があることから、ガイダンスの軽度の刺激性に該當(dāng)する?yún)^(qū)分外 (國連分類基準(zhǔn)の區(qū)分3) とした。
眼に対する重篤な損傷性又は眼刺激性
GHS分類: 區(qū)分2 ウサギを用いた眼刺激性試験で軽度の眼刺激性を示し、適用後3~7日で回復(fù)したとの記載 (SIDS (2002)) があり、SIDS (2002) は軽度から中等度の刺激性を示すとしていることから、區(qū)分2とした。
呼吸器感作性
GHS分類: 分類できない データ不足のため分類できない。
皮膚感作性
GHS分類: 區(qū)分1 日本産業(yè)衛(wèi)生學(xué)會において、4,4'-メチレンジアニリン (MDA) として皮膚感作性物質(zhì)第1群に分類されている (産衛(wèi)學(xué)會勧告 (2017))。ポリマーの硬化剤として本物質(zhì)を取扱うポリウレタン成形工場労働者に、作業(yè)開始後1~3週間で衣服に覆われていない部位 (顔、首、前腕) に発疹がみられ本物質(zhì) (1%溶液) に対するパッチテストが強(qiáng)陽性となったが、衛(wèi)生工學(xué)的改善 (フードでの作業(yè)、保護(hù)具の著用、汚染衣服の交換) で皮膚炎は発生しなくなったという事例のほか、本物質(zhì)の感作性を示す複數(shù)の事例報(bào)告 (産衛(wèi)學(xué)會許容濃度の提案理由書 (1995)、SIDS (2002)、NITE初期リスク評価書 (2007)) がある。よって、區(qū)分1とした。
生殖細(xì)胞変異原性
GHS分類: 區(qū)分2 In vivoでは、マウスの骨髄細(xì)胞及び末梢血を用いた小核試験、マウスの骨髄細(xì)胞を用いた染色體異常試験、姉妹染色分體交換試験、ラットの肝臓細(xì)胞を用いたDNA損傷試験で陽性、ラット及びマウスの肝臓細(xì)胞を用いた不定期DNA合成試験で陰性である (NITE初期リスク評価書 (2007)、ACGIH (7th, 2001)、ATSDR (1998)、DFGOT vol. 7 (1996)、EU-RAR (2001)、環(huán)境省リスク評価第10巻 (2012)、NTP DB (Access on September 2017))。In vitroでは、細(xì)菌の復(fù)帰突然変異試験、哺乳類培養(yǎng)細(xì)胞を用いたマウスリンフォーマ試験、染色體異常試験、姉妹染色分體交換試験でいずれも陽性である (NITE初期リスク評価書 (2007)、ATSDR (1998)、EU-RAR (2001)、産衛(wèi)學(xué)會許容濃度の提案理由書 (1995)、ACGIH (7th, 2001)、DFGOT vol. 7 (1996)、NTP DB (Access on September 2017))。以上より、ガイダンスに従い區(qū)分2とした。
発がん性
GHS分類: 區(qū)分1B 本物質(zhì)の二塩酸塩 (CAS番號 13552-44-8) をラット、又はマウスに2年間飲水投與 (濃度: 150、300 ppm) した発がん性試験において、ラットでは雄に肝臓の腫瘍性結(jié)節(jié)、甲狀腺の濾胞細(xì)胞がん、副腎の褐色細(xì)胞腫の頻度増加が、雌に甲狀腺の濾胞細(xì)胞腺腫の頻度増加と甲狀腺のC細(xì)胞腺腫の用量依存的な増加がみられた。マウスでは雌雄に肝細(xì)胞がん、雄に甲狀腺濾胞細(xì)胞腺腫、雌に悪性リンパ腫の頻度増加、及び肝細(xì)胞腺腫の用量依存的増加がみられた (NTP TR248 (1983)、IARC 39 (1986)、ACGIH (7th, 2001)、SIDS (2002))。この他、ラットに本物質(zhì)20 mg/匹を約8ヵ月間強(qiáng)制経口投與し生涯観察した試験で、雄1/8例に18ヵ月後に肝がん及び腎臓の血管腫様の腫瘍、雌1/8例に24ヵ月後に子宮の腺がんがみられたとの報(bào)告などがある (IARC 39 (1986)、ACGIH (7th, 2001))。IARCは本物質(zhì)の発がん性の証拠は実験動物では十分あるとして、グループ2Bとした (IARC 39 (1986)、IARC Suppl. 7 (1987))。一方、EUはラット及びマウスの長期試験で、本物質(zhì)の経口投與と甲狀腺及び肝臓の腫瘍発生との関連性が示され、本物質(zhì)は動物実験からヒトでの発がん性の懸念があるとして、カテゴリー2に分類した (SIDS (2002))。このEU分類は舊DSD分類であり、現(xiàn)行CLP分類ではCarc. 1Bとなる (ECHA CL Inventory (Access on August 2017))。この他、NTPでR (NTP RoC (14th, 2016))、ACGIHでA3 (ACGIH (7th, 2001))、日本産業(yè)衛(wèi)生學(xué)會で第2群Bに (許容濃度の勧告 (2017): 1995年提案) それぞれ分類されている。 以上、実験動物2種で悪性腫瘍を含む多臓器発がんがみられていること、及びEUの分類結(jié)果を根拠として、本項(xiàng)は區(qū)分1Bとした。
生殖毒性
GHS分類: 分類できない データ不足のため分類できない。なお、妊娠ラット (n= 5ないし10) に本物質(zhì)の塩酸塩を妊娠7~20日に300 mg/kg/dayの用量で、又は妊娠14~20日に50 mg/kg/dayの用量で強(qiáng)制経口投與した結(jié)果、前者では母動物1/5例が低活動の異常児を出産し (母動物毒性の記述なし)、後者では母動物、胎児ともに肝臓に異常所見 (母動物に膽管及び門脈域の増生、胎児に肝臓実質(zhì)の脂肪浸潤) がみられたとの記述があるが、本試験を含め現(xiàn)行の催奇形性試験の要求基準(zhǔn)を満たす試験はないと記載されている (DFGOT vol. 7 (1996))。
特定標(biāo)的臓器毒性(単回ばく露)
GHS分類: 區(qū)分1 (中樞神経系、肝臓、腎臓、心臓、視覚器) ヒトでは本物質(zhì)で汚染された小麥粉で作られたパンを食べた84人の中毒例が報(bào)告されている。癥狀として強(qiáng)い右上腹部痛と、黃疸、発熱、肝臓腫大、肝酵素活性上昇が認(rèn)められ、肝生検では門脈域の炎癥と膽汁うっ滯がみられたと報(bào)告されている (NITE初期リスク評価書 (2007)、DFGOT vol. 7 (1996)、ATSDR (1998)、EU-RAR (2001)、SIDS (2002))。また、本物質(zhì)が混入したアルコール飲料を飲んだ男性5人、女性1人が、腹部疝痛、急性黃疸、血中ビリルビンと膽汁うっ滯を示す肝酵素活性の上昇、発熱、筋肉と関節(jié)の痛みを示し、そのうち男性1人では蛋白尿と血尿もみられたとの報(bào)告がある (NITE初期リスク評価書 (2007)、ATSDR (1998)、EU-RAR (2001)、SIDS (2002))。更に、本物質(zhì) (含量不明)、カリウム炭酸塩及びブチロラクトンを含む溶液を飲んだ男性で、黃疸、血清アミノトランスフェラーゼ、ビリルビン値の上昇、血尿、糖尿、心筋への影響 (心電図変化、徐脈、低血圧)、眼網(wǎng)膜損傷が認(rèn)められたとの癥例が1例報(bào)告されている (NITE初期リスク評価書 (2007)、SIDS (2002)、EU-RAR (2001)、、ATSDR (1998)、DFGOT vol. 7 (1996))。更に、本物質(zhì)を扱う工場で、エアフィルターの不調(diào)が原因で、本物質(zhì)を含む粉じんを経口、経皮、吸入ばく露した男性1人が、ばく露翌日に上腹部の激しい痛み、上腕部の発疹、黃疸、及び心筋傷害を示すと考えられる心電図の異常を示したとの報(bào)告がある (NITE初期リスク評価書 (2007)、SIDS (2002)、EU-RAR (2001)、ATSDR (1998)、DFGOT vol. 7 (1996))。
実験動物では、ラットの単回経口投與試験において、100 mg/kgで出血と中程度の好中球浸潤を伴う肝細(xì)胞壊死がみられたとの報(bào)告及び100 mg/kg以上でみられる最も顕著な影響は肝臓と腎臓の傷害であるとの報(bào)告がある (EU-RAR (2001)、SIDS (2002))。また、ネコでは25~100 mg/kgの単回経口投與で、網(wǎng)膜の萎縮による失明が生じたとの報(bào)告がある (EU-RAR (2001)、SIDS (2002))。経皮経路では、ラットに1,000 mg/kgの単回経皮ばく露で、無関心、著色涙、黃疸が認(rèn)められ、10例中5例が7日以內(nèi)に死亡したとの報(bào)告がある ((EU-RAR (2001)、SIDS (2002))。吸入経路では、ラットに本物質(zhì)の粉じん0.837 mg/Lを4時(shí)間吸入ばく露した試験で、眼球突出、振戦、円背位、粗毛がみられたが、死亡例はなく、2日後には回復(fù)したとの報(bào)告がある (SIDS (2002))。以上の実験動物で影響がみられた用量は全て區(qū)分1に相當(dāng)する。 以上の情報(bào)から、本物質(zhì)は中樞神経系、肝臓、腎臓、心臓、視覚器に影響を示すと考えられる。ヒトで網(wǎng)膜の傷害がみられた癥例は1例のみであるが、実験動物でも網(wǎng)膜の萎縮がみられていることから視覚器も標(biāo)的臓器として採用した。したがって、區(qū)分1 (中樞神経系、肝臓、腎臓、心臓、視覚器) とした。
特定標(biāo)的臓器毒性(反復(fù)ばく露)
以上、ヒトでは主に急性肝炎がみられ、心臓に対しても影響を及ぼすものと考えられる。実験動物については、區(qū)分1のガイダンス値の範(fàn)囲から甲狀腺、肝臓、腎臓、區(qū)分2のガイダンス値の範(fàn)囲から血液、脳下垂體に対する影響がみられている。また、眼や呼吸器に対する影響の可能性もある。このうち、下垂體好塩基性細(xì)胞の肥大は、甲狀腺刺激ホルモンの産生亢進(jìn)を示したものと考えられ、甲狀腺の所見は肝臓による代謝亢進(jìn)に対する二次的所見と考えられた。また、眼や呼吸器に対する影響がみられたモルモットの試験はばく露期間が10回と短いこと、反復(fù)ばく露後に感作誘発のための経皮投與あるいは吸入ばく露を行っていることからガイダンス値への換算ができないため分類根拠としなかった。 したがって、區(qū)分1 (心臓、肝臓、腎臓)、區(qū)分2 (血液系) とした。
GHS分類: 區(qū)分1 (心臓、肝臓、腎臓)、區(qū)分2 (血液系) ヒトについては、本物質(zhì)を取り扱っていた男性労働者12人に作業(yè)開始後1~2週間で上腹部痛や発熱、悪寒、黃疸を主な癥狀とした経皮吸収が主要なばく露経路と考えられる急性肝炎が発生し、いずれも7週間以內(nèi)に回復(fù)している。また、液狀のエポキシ樹脂に本物質(zhì)を含んだ粉末を混合し、スプレーガン又は手作業(yè)で壁に塗布する作業(yè)に従事していた労働者300人のうち、6人に急性肝炎を発癥したが、全員が作業(yè)開始から2日~2週間以內(nèi)の発癥であった。この作業(yè)では吸入、経口、経皮のいずれのばく露経路もあったと考えられたとの報(bào)告がある (環(huán)境省リスク評価第10巻 (2012))。また、急性影響であるが経口、経皮、吸入によりばく露され、ばく露の翌朝、両腕に斑點(diǎn)、発疹、黃疸、心筋障害を示す心電図異常がみられ、心電図の異常は 1年後に正常になったとの報(bào)告がある (環(huán)境省リスク評価第10巻 (2012)、NITE初期リスク評価書 (2007))。 実験動物については、ラットを用いた13週間飲水投與試験において、區(qū)分2のガイダンス値の範(fàn)囲內(nèi)である400 ppm (雄: 25.7 mg/kg/day、雌: 20.4 mg/kg/day) 以上で體重増加抑制、膽管過形成、甲狀腺濾胞上皮細(xì)胞過形成、800 ppm (雄: 38.7 mg/kg/day、雌: 44.4 mg/kg/day) で脳下垂體好塩基性細(xì)胞肥大がみられ、ラットを用いた3ヵ月間飲水投與試験において、區(qū)分1のガイダンス値の範(fàn)囲內(nèi)である80 ppm (雄: 7.5 mg/kg/day、雌: 8 mg/kg/day) 以上で腎石灰化、甲狀腺濾胞上皮細(xì)胞変性、區(qū)分2のガイダンス値の範(fàn)囲內(nèi)である400 ppm (雄: 23 mg/kg/day、雌: 22 mg/kg/day) 以上で
體重増加抑制、貧血、血清アルカリ性ホスファターゼ?ALT?AST?尿素窒素?膽汁色素?コレステロール濃度の上昇、甲狀腺濾胞上皮細(xì)胞の巣狀結(jié)節(jié)性過形成、800 ppm (雄: 31 mg/kg/day、雌: 32 mg/kg/day) で白血球増加、好中球増加、プロトロンビン時(shí)間延長、肝臓小膽管の過形成、甲狀腺濾胞胞上皮細(xì)胞肥大がみられ、ラットを用いた103週間飲水投與試験において、區(qū)分1のガイダンス値の範(fàn)囲內(nèi)である150 ppm (雄: 9 mg/kg/day、雌: 10 mg/kg/day) 以上で脂肪肝、甲狀腺濾胞上皮細(xì)胞の嚢腫及び過形成、區(qū)分2のガイダンス値の範(fàn)囲內(nèi)である300 ppm (雄: 16 mg/kg/day、雌: 19 mg/kg/day) の腎臓の鉱質(zhì)沈著 (雄) がみられている (NITE初期リスク評価書 (2007))。 このほか、モルモットに440 mg/m3 のエアロゾルを2週間 (4 時(shí)間/日、5 日/週) 鼻部ばく露し、その2週間後に皮膚及び気管での誘発試験を行った結(jié)果、皮膚や呼吸器への刺激やアレルギー反応はみられなかったが、眼の視細(xì)胞及び網(wǎng)膜色素上皮細(xì)胞の退行性変化がみられ、肺で軽度の肉芽腫性炎が認(rèn)められたとの報(bào)告がある (産衛(wèi)學(xué)會許容濃度の提案理由書 (1995)、環(huán)境省リスク評価第10巻 (2012))。
吸引性呼吸器有害性
GHS分類: 分類できない データ不足のため分類できない。