金銀花提取物       

別   名： 金銀花綠原酸 

英文名：HoneySuchle Flowers Extract chlorogenic acid

主要成分：綠原酸chlorogenic acid

Cas No：327-97-9

 規(guī)格：綠原酸 5% 10% 25% 30% 50% 98% （HPLC）

 性狀：黃色精細粉末至白色精細粉末，98%的金銀花綠原酸為純白色結(jié)晶或白色精細粉末。

 用   途：醫(yī)藥保健品原料，98%金銀花提取物綠原酸可做為針劑原料。  

藥理作用：

　　1. 抗菌及增強免疫功能的作用：試驗表明金銀花對傷寒桿菌、副傷寒桿菌、大腸桿菌、變形桿菌、綠膿桿菌、百日咳桿菌、霍亂弧菌、葡萄球菌、鏈球菌、肺炎雙球菌、腦膜炎球菌等均有抑制作用。

　　2、抑制耐藥菌蛋白質(zhì)合成：金銀花提取物對金黃色葡萄球菌耐藥植株的呼吸有顯著刺激作用，多用于耐藥菌株導致的內(nèi)外科炎癥，如治療肺結(jié)核并發(fā)呼吸道感染、肺炎、急性細菌性痢疾、腹瀉。也有用于降低咽喉部帶菌率。

應用劑型：針劑 栓劑、洗劑、注射液、片劑、膠囊等。

產(chǎn)品保存：置于陰涼干燥、避光，避高溫處。

綠原酸（Chlorogenic acid，以下簡稱CA），分子式：C16H18O9，分子量：354.30，是由咖啡酸（Caffeic acid）與奎尼酸（Quinic acid，1-羥基六氫沒食子酸）生成的縮酚酸，異名咖啡鞣酸，系統(tǒng)名1，3，4，5-四羥基環(huán)己烷羧酸-（3，4-二羥基肉桂酸酯），化學名3-O-咖啡?？崴幔?-O-caffeoylquinic acid），是植物體在有氧呼吸過程中經(jīng)莽草酸途徑產(chǎn)生的一種苯丙素類化合物。

   綠原酸由奎尼酸和咖啡酸縮合而成，根據(jù)咖啡酰在奎尼酸上的結(jié)合部位和數(shù)目不同，從理論上講，單咖啡?？崴岷投Х弱？崴崴M成的綠原酸異構(gòu)體共有10種，分別為：1-咖啡?？崴帷?-咖啡?？崴帷?-咖啡酰奎尼酸、5-咖啡?？崴?、1，3-二咖啡?？崴帷?，5-二咖啡酰奎尼酸、1，6-二咖啡?？崴?、3，4-二咖啡?？崴?、3，5-二咖啡酰奎尼酸、4，5-二咖啡?？崴?。但到目前為止，從植物中發(fā)現(xiàn)的綠原酸異構(gòu)體有如下：綠原酸（3-咖啡?？崴幔㈦[綠原酸（Band510）（4-咖啡?？崴幔?、新綠原酸（5-咖啡酰奎尼酸）、異綠原酸A（4，5-二咖啡?？崴幔?、異綠原酸B（3，4-二咖啡酰奎尼酸）、異綠原酸C（3，5-二咖啡酰奎尼酸）、萊薊素（1，3-二咖啡?？崴幔?。[1]

　　2、綠原酸的理化性質(zhì)

　　綠原酸半水合物為白色或微黃色針狀結(jié)晶，在110℃時變?yōu)闊o水物，與稀鹽酸共熱產(chǎn)生咖啡酸，熔點208℃，比旋光度[α]D=35 2°(C=28)。綠原酸在25℃時水中溶解度約為4%，易溶于乙醇、丙酮、甲醇等極性溶劑，微溶于乙酸乙酯，難溶于三氯甲烷、乙醚、苯等親脂性有機溶劑。綠原酸是由咖啡酸與奎尼酸形成的酯，其分子結(jié)構(gòu)中有酯鍵、不飽和雙鍵及多元酚三個不穩(wěn)定部分。在從植物提取過程中，往往通過水解和分子內(nèi)酯基遷移而發(fā)生異構(gòu)化。由于綠原酸的特殊結(jié)構(gòu)，決定了其可以利用乙醇、丙酮、甲醇等極性溶劑從植物中提取出來，但是由于綠原酸本身的不穩(wěn)定性，提取時不能高溫、強光及長時間加熱。綠原酸的供試液放置于棕色瓶、冰箱（2℃）保存時最為穩(wěn)定。

　　金銀花提取物綠原酸藥動學

　　吸收：人體研究表明，CGA口服吸收差，只有少部分在小腸以原型吸收，大部分則進入結(jié)腸經(jīng)微生物代謝為安息香酸、苯丙酸及肉桂酸等物質(zhì)后被吸收。因此口服CGA后，在血漿中主要以代謝產(chǎn)物的形式存在?？股乜梢杂绊懡Y(jié)腸正常菌群，進而影響CGA及其腸道代謝產(chǎn)物在血漿中的濃度。蛋白結(jié)合：體外試驗發(fā)現(xiàn)CGA可與人血清白蛋白(HAS)結(jié)合 J，但不同濃度時結(jié)合方式有所不同：在低濃度時，只有一個結(jié)合位點，一分子HAS結(jié)合一分子CGA；高濃度時，存在多個結(jié)合位點。結(jié)合的主要部位在HAS的IIA區(qū)域。CGA在體內(nèi)的血漿蛋白結(jié)合率仍不清楚。代謝：CGA在體內(nèi)的代謝尚未完全闡明。Olthof等的研究發(fā)現(xiàn)CGA被吸收后可代謝為3、4．二羥基肉桂酸，3、4一二羥基安息香酸，3一甲氧基．4．羥基安息香酸等物質(zhì)，結(jié)腸中的代謝產(chǎn)物進入血漿后，可進一步轉(zhuǎn)化為馬尿酸。P450酶可能參與了這一過程。排泄：血漿中CGA及其代謝產(chǎn)物主要通過腎臟排泄?？诜o藥，則主要以代謝產(chǎn)物的形式隨尿排出，其中馬尿酸所占的比例最高，約占CGA及其代謝產(chǎn)物總量的一半。靜脈給藥后，CGA在大鼠體內(nèi)呈二室模型分布，生物半衰期tl／2約為O．2O h。

　　2 藥效學

　　2．1 心血管保護作用

　　CGA作為一種自由基清除劑及抗氧化劑已被大量的試驗證明ll J。CGA的這種生物活性，對心血管系統(tǒng)能產(chǎn)生保護作用。已知氧自由基，OX—LDL等是引起內(nèi)皮損傷的重要有害因子之一，而血管內(nèi)皮細胞損傷是引起諸如血小板聚集、凝血、血管平滑肌細胞凋亡與增殖、血管張力調(diào)節(jié)紊亂等病理狀態(tài)的基礎(chǔ)。常翠青等證明CGA對氧化低密度脂蛋白(ox—LDL)誘導的人內(nèi)皮細胞損傷具有預防性保護作用。Chlopcikova等的研究發(fā)現(xiàn)CGA能保護心肌細胞免受多柔比星(Doxombiein，DOx)引起的氧化應急損傷，且顯著抑制鐵離子依賴性DOX誘導的心肌細胞內(nèi)微粒體及線粒體膜的脂質(zhì)過氧化，其半數(shù)抑制濃度(IC5o)分別為8．04±0．74和6．87±0．52?？梢奀GA通過清除自由基及抗脂質(zhì)過氧化，可保護血管內(nèi)皮細胞，進而在防治動脈粥樣硬化、血栓栓塞性疾病及高血壓病等方面發(fā)揮作用。

　　2．2 抗誘變及抗癌作用

　　動物實驗表明，CGA對胃癌及結(jié)腸癌的發(fā)生具有預防及抑制作用[。CGA抗誘變及抗癌作用機制可能與下列因素有關(guān)：促氧化作用：Jiang等研究發(fā)現(xiàn)CGA在堿性環(huán)境中為一促氧化劑，能導致腫瘤細胞產(chǎn)生較大的DNA碎片，并且引起核凝集。這種作用可能與過氧化氫氧化有關(guān)。增強芳烴羥化酶的活性：芳烴羥化酶是多芳香烴的重要代謝酶，其活性增高將提高組織細胞抗多芳香烴化合物的誘變作用，體外研究發(fā)現(xiàn)CGA能增強芳烴羥化酶的活性 。抑制8一羥基脫氧鳥苷(8-OH—dG)的形成：8-OH—dG是癌變和細胞氧化應激反應過程中的重要物質(zhì)，它在哺乳動物細胞中能誘導點突變。CGA能抑制4一硝基喹啉一1。氧化物(4-nitroquinoline一1-oxide，4NQO)誘導的8-OH—dG的增高，但對內(nèi)源性8-OH—dG的水平?jīng)]有影響。抑制致癌物一DNA加合物及氧自由基的形成也是其發(fā)揮抗癌作用的重要機制之一。2．3 抗菌及抗病毒作用CGA能抑制大腸埃希桿菌、宋內(nèi)志賀菌(D組)、金黃色葡萄球菌、枯草桿菌、藤黃微球菌及軍團菌的生長，其抗菌機制與非競爭性抑制細菌體內(nèi)的芳基胺乙酰轉(zhuǎn)移酶(NAT)有關(guān)[16-19]。胡克杰等研究了CGA的體外抗病毒作用，發(fā)現(xiàn)CGA能顯著抑制合胞病毒、柯薩奇B組3型、腺病毒7型等，對腺病毒3型和柯薩奇B5型也有一定的抑制作用。Chiang等還發(fā)現(xiàn)CGA對腺病毒11型具有強大的抑制效應 。其抗病毒機制尚待闡明。

　　2．4 降脂作用

　　靜脈給予CGA能顯著降低大鼠血漿中膽固醇和甘油三酯的含量，肝臟中的甘油三酯水平也有明顯降低。在SD大鼠食物中同時加入CGA和咖啡酸，也發(fā)現(xiàn)大鼠肺、肝等組織中的Vit E和膽固醇含量均有所下降。

　　2．5 抗白血病作用

　　Chiang等體外研究發(fā)現(xiàn)CGA具有較弱的抗白血病活性 J。Bandyopadhyay等研究證明CGA可抑制Ber-Abl和c—Abl酪胺酸激酶，并誘導Ber-Abl陽性細胞包括慢性粒細胞白血病病人體內(nèi)Ber-Abl陽性的原始淋巴細胞的細胞凋亡。同時，還發(fā)現(xiàn)CGA對植入裸鼠體內(nèi)的Ph染色體陽性的慢性粒細胞白血病細胞株K562具有破壞作用。

　　2．6 免疫調(diào)節(jié)作用

　　體外研究顯示CGA不僅可顯著增強流感病毒抗原引起的T細胞增殖，并且能誘導人淋巴細胞及人外周血白細胞生成7-IFN及a—IFN[26-2s]。CGA亦能提高大鼠體內(nèi)的I 、IgG1及IL廣4水平l。在最近的研究中還發(fā)現(xiàn)CGA能夠激活神經(jīng)鈣蛋白(eal—eineurin)從而增強巨噬細胞功能。

　　2．7 降糖作用

　　Andrade-Cetto A和Wiedenfeld H 的研究證實，CGA在動物體內(nèi)具有降糖作用，3 h內(nèi)其降糖效應與格列本脲無統(tǒng)計學差異。其機制可能與抑制葡萄糖一6一磷酸位移酶和葡萄糖吸收有關(guān)。

　　2．8 其它

　　CGA還可抑制葡萄球菌外毒素引起的細胞因子和趨化因子的生成，抑制增生性瘢痕來源成纖維細(hypertrophic scar-derived fibroblasts，mFs)引起的成纖維細胞膠原網(wǎng)架的收縮 J以及應激反應所致的促腎上腺皮質(zhì)激素(ACm)升高。Ejzemberg等發(fā)現(xiàn)CGA還具有抗補體作用，且證明這種作用是通過經(jīng)典途徑而產(chǎn)生的。此外，CGA可影響血漿中的微量元素的濃度。靜脈注射CGA后，大鼠血漿中磷的含量明顯降低，而銅、鎂、鈉和鉀的含量卻顯著升高l2 。這提示在 3臨床應用時，應注意防治電解質(zhì)紊亂。

　　3 藥物相互作用

　　如前所述抗生素能影響CGA在胃腸道的吸收。另有報道，同時靜脈給予雙黃連與抗生素時，CGA(雙黃連中的有效成分之一)與抗生素的排泄會減少，其機制可能與競爭排泄通道有關(guān)。CGA還可抑制鐵離子及食物性非血紅素鐵的 6吸收，促進鋁離子的吸收。體外研究表明，CGA能抑制大鼠肝臟中P4502B1的活性，影響其底物7．乙氧基4．三氟甲基．香豆素(7一ethoxy-4-trifluoromethyl coumarin)的代謝。推測CGA可能影響人體與之相對應的CYP 2B6的活性，進而影響其底物的代謝，但其臨床意義有待進一步證實。

　　4 結(jié)語

　　隨著對CGA研究的逐漸深入，我們對CGA的 9認識也愈加全面，這為我們科學制藥與合理用藥提供了重要的理論依據(jù)。從目前對CGA藥動學的研究來看，口服CGA的生物利用度較低，而且依賴于結(jié)腸微生物的活性。因此，要發(fā)揮CGA的藥效血管內(nèi)給藥，而口服CGA所產(chǎn)生的效應可能是其代謝產(chǎn)物直接引起的。在藥效學的上，新發(fā)現(xiàn)的CGA具有顯著活性的藥理 ．作用，可為新藥開發(fā)提供新的思路。由于存在藥物的相互作用，我們在臨床聯(lián)合用藥時要引起注意，比如：老年性癡呆癥的病人，當含鋁離子的藥物與 12CGA同時服用時，可能會因鋁吸收增加而加重中樞神經(jīng)損害；而缺鐵性貧血的病人，口服補鐵時與CGA合用則會降低療效。CGA與抗生素相互作用 13的結(jié)果取決于CGA的給藥方式，口服給藥時，抗生素能降低CGA及其代謝產(chǎn)物的血藥濃度，進而降低CGA的療效；靜脈給藥時，可能會因為減少二者的排泄而增強療效或增加不良反應?？傊?，綠原酸具有多種藥理作用且分布廣泛，加快對綠原酸的研究開發(fā)具有非常重要的意義。