熊果酸 Ursolic acid

別 名：烏索酸，烏蘇酸

化學(xué)名稱： 3-Hydroxy-12-ursen-28-oic acid

CAS 號(hào)： 77-52-1

分子式及分子量： C30H48O3 ；456.68

性 質(zhì)：一種有光澤的棱狀或細(xì)毛樣針狀結(jié)晶或白色精細(xì)

溶 解性： 易溶于吡啶、二氧六環(huán)、丙酮，溶于甲醇、乙醇。在15℃時(shí)，乙醇（99%）1毫升可溶解10毫克，沸騰1毫升可溶解45毫克。

化學(xué)性質(zhì)： 為一種五環(huán)三萜化合物，具有特殊的氣味，不溶入水，熔點(diǎn)283～288℃. 比旋光度α：D25 +67.5°（C＝1，1mol/L氫氧化鉀醇溶液中）。

來 源：熊果酸以游離形式或與糖結(jié)合成苷的形式分布于約7 個(gè)科46個(gè)屬62種植物 。主要為木犀科植物女貞(Ligustrum lucidum Ait.)葉，杜鵑藥科植物熊果 Actostaphylos uva-ursi(L.)Spreng，薔薇科植物枇Eriobotryajaponica(Thunb.)Lindl. 的葉，玄參科植物毛泡桐（Paulownia tomentosa(Thunb.)Steud.）葉，唇形科植物夏枯草(Prunella vulgaris L.)的全草，冬青科冬青屬鐵冬青(Ilex rotunda Thunb.)的葉等。

用 途：本品可作為醫(yī)藥和化妝品原料、食品的乳化劑。高純熊果酸一般用作新型的純天然美白化妝品原料。

藥理作用：熊果酸具有鎮(zhèn)靜、抗炎、抗菌、抗糖尿病、抗?jié)?、降低血糖等多種生物學(xué)效應(yīng)，其中有： 1、保肝，抗肝炎作用，2 、抗腫瘤作用，3、抗氧化，4、抗菌、抗炎及抗病毒，5、降血脂、抗動(dòng)脈粥樣硬化、降低血糖的作用，6、對(duì)艾滋病病毒的抑制作用，7、抗糖尿病、抗?jié)儯?、鎮(zhèn)靜、安定作用，9、增強(qiáng)免疫功能作用。

作用機(jī)理：

1 保肝，抗肝炎作用

　　熊果酸臨床表現(xiàn)有顯著而迅速降低谷丙轉(zhuǎn)氨酶、血清轉(zhuǎn)氨酶、消退黃疽、增進(jìn)食欲、抗纖維化和恢復(fù)肝功能的作用，具有見效快、療程短、效果穩(wěn)定的特點(diǎn)。

　　印度學(xué)者Saraswat等 發(fā)現(xiàn)熊果酸(5～20 mg•kg ) 對(duì)CC1 引起的大鼠肝毒性有保護(hù)作用。用熊果酸作預(yù)處理可明顯提高大鼠肝細(xì)胞的成活率，并在實(shí)驗(yàn)中觀察到熊果酸具有抗膽汁淤積的作用，膽汁流量及其內(nèi)容物均有增加。由CC1 的作用機(jī)制推測(cè)熊果酸對(duì)損傷肝細(xì)胞的治療作用機(jī)制可能與其同分異構(gòu)體齊墩果酸相似，在于保護(hù)和穩(wěn)定肝細(xì)胞膜及細(xì)胞器的生物膜系統(tǒng)，使其變動(dòng)通透及主動(dòng)運(yùn)輸功能恢復(fù)正常，細(xì)胞內(nèi)外離子和水的移動(dòng)及分布亦隨之復(fù)原，再生能力相繼恢復(fù)，促進(jìn)肝小葉中央?yún)^(qū)壞死肝細(xì)胞修復(fù)。

　　“抗肝炎中藥一類新藥烏索酸及其制劑的研究開發(fā)”課題取得重大進(jìn)展，被列入2002年國(guó)家“863”計(jì)劃，獲國(guó)家科研資助經(jīng)費(fèi)100萬元，成為國(guó)家級(jí)重大研究課題（2002AA2Z3217）。

2 抗腫瘤作用

　　熊果酸還對(duì)多種致癌、促癌物有抵抗作用，研究發(fā)現(xiàn)熊果酸能明顯抑制HL－60細(xì)胞增殖，并誘導(dǎo)其凋亡；能使小鼠的巨噬細(xì)胞吞噬功能顯著提高，能抑制人舌鱗癌細(xì)胞株TSCCa 細(xì)胞增殖，對(duì)TSCCa細(xì)胞的半數(shù)生長(zhǎng)的抑制劑量約為12.5 μmol•L－1，在24h內(nèi)表現(xiàn)為一定的量效關(guān)系；原位雜交顯示熊果酸對(duì)TSCCa細(xì)胞的抑制作用與抑制核轉(zhuǎn)錄因子的原位表達(dá)有關(guān)。。體內(nèi)試驗(yàn)證明熊果酸可以明顯增強(qiáng)機(jī)體免疫功能。說明熊果酸的抗腫瘤作用廣泛，熊果酸極有可能成為低毒有效的新型抗癌藥物。

　　熊果酸對(duì)腫瘤形成生長(zhǎng)各階段具有預(yù)防和抑制作用，抑制腫瘤形成生長(zhǎng)以及誘導(dǎo)癌細(xì)胞分化作用。Li J等通過實(shí)驗(yàn)及臨床試驗(yàn)證明熊果酸能抗DNA突變、抑制癌變的啟動(dòng), 并且熊果酸能對(duì)抗致癌物如苯并芘，黃曲霉毒素Bl誘發(fā)基因突變。王鵬試驗(yàn)對(duì)早期抗體(EBV-EA)活化試驗(yàn)型來篩選皮膚癌促癌物的抑制劑，發(fā)現(xiàn)熊果酸對(duì)TPA誘導(dǎo)Raji細(xì)胞EBV-EA活化具有幾乎同維甲酸相同的抑制作用，并使Raji細(xì)胞的存活率更高；利用同位素標(biāo)記的佛酯化合物3H-PDB2證明熊果酸不影響TPA與受體的結(jié)合，不是通過競(jìng)爭(zhēng)TPA位點(diǎn)，而是有效地阻斷致癌物與受體結(jié)合后的環(huán)節(jié)發(fā)揮作用。Guevara等研究顯示熊果酸能使誘變劑所致的多染色質(zhì)的微核紅細(xì)胞數(shù)減少76％ 。 Ohigachi等研究結(jié)果顯示熊果酸對(duì)佛波酯(TPA)誘導(dǎo) Raji細(xì)胞EBA—EA活化有抑制作用，其程度與維甲酸幾乎相同，Raji細(xì)胞存活率較經(jīng)維甲酸處理組要 高，其機(jī)制是有效阻斷TPA與受體結(jié)合后的環(huán)節(jié)發(fā) 揮作用。H熊果酸ng等發(fā)現(xiàn)熊果酸能明顯抑制TPA對(duì)二甲基苯并蒽(DMBA)誘發(fā)的小鼠皮膚癌的促癌作用，其機(jī)制是TPA能誘導(dǎo)表皮鳥氨酸脫羧酶(ODC)活性增強(qiáng)，熊果酸能抑制上述環(huán)節(jié)，從而引起多胺枯竭， 生長(zhǎng)受抑制，使細(xì)胞積聚在早期，并出現(xiàn)分化。

3 抗氧化

　　熊果酸是一個(gè)較強(qiáng)的抗氧化劑。有實(shí)驗(yàn)表明熊果酸能抑制花生四烯酸代謝過程中5-脂氧化酶、環(huán)氧化酶活性，阻止前列腺素與白三烯生成， 這可能是熊果酸抑制炎癥反應(yīng)、抑制脂質(zhì)過氧化物的 原因。Subbaramaiah等研究表明熊果酸能抑制人乳腺上皮細(xì)胞中的環(huán)氧化酶的轉(zhuǎn)錄，也由此抑制前列腺素生成。

　　熊果酸的抗氧化作用對(duì)人體的抗衰老、皮膚祛斑、祛色素都有積極作用。日本1983—2004年的有關(guān)熊果酸的29篇專利中，有10篇是關(guān)于熊果酸的皮膚美容 保健方面的應(yīng)用，作為化妝品，熊果酸性質(zhì)穩(wěn)定，顏色和氣味不隨時(shí)間改變，而且有很好的觸摸感，因此在美容護(hù)膚品中有廣泛的應(yīng)用。

4 抗菌、抗炎及抗病毒

　　Tapondjou等通過醋酸扭體實(shí)驗(yàn)和熱板法實(shí)驗(yàn)證實(shí)，熊果酸和羥基熊果酸有類似的抗炎抑菌作用。熊果酸能分別抑制甲酰甲硫氨酰-亮氨酰-苯丙氨酸(fMLP)及花生四烯酸誘導(dǎo)的超氧化物的產(chǎn)生。 將熊果酸和fMLP加入細(xì)胞培養(yǎng)液中，熊果酸呈劑量依賴性抑制由fMLP誘導(dǎo)的45 ku蛋白酪氨酸磷酸化 。熊果酸還具有殺錐蟲活性，在2 g•L 的濃度下孵育2 h后，克氏錐蟲鞭毛體的活動(dòng)被完全抑制 。

　　熊果酸能導(dǎo)致細(xì)胞生存能力下降。王鵬證明熊果酸誘導(dǎo)基因組DNA分裂表明其誘導(dǎo)細(xì)胞死亡的機(jī)理是通過細(xì)胞凋亡, 熊果酸能抑制人急性早幼粒白血病細(xì)胞(HL-60)的增殖，對(duì)HL-60細(xì)胞的半數(shù)生長(zhǎng)的抑制劑量(IC50)為8.26 μm，并能誘導(dǎo)共發(fā)生凋亡。

5 降血脂、抗動(dòng)脈粥樣硬化、降低血糖的作用

　　熊果酸可以降低家兔和大鼠血膽固醇(44％)和B- 脂蛋白水平(50％)，具有降血脂、抗動(dòng)脈粥樣硬化作用 。熊果酸能改善血脂異常引起的肝腎陰虛、耳鳴、口干、少寢、煩躁易怒、肢麻怕冷、便結(jié)等癥，血脂療效總有效率為 95% 。

6 對(duì)艾滋病病毒的抑制作用

　　人體免疫缺陷病毒 (HIV)是獲得性免疫缺陷綜合癥(AIDS)的致病因子。田英等通過臨床試驗(yàn)證明熊果酸對(duì)HIV-1蛋白酶活性有強(qiáng)的抑制作用，其50%抑制濃度(IC50)為8 μmol/L。HIV-1蛋白酶是一個(gè)同型二聚體酶，熊果酸可能是通過抑制HIV-1蛋白酶的二聚作用來抑制HIV-1蛋白酶的活性，從而抑制HIV蛋白酶發(fā)揮作用。

　　熊果酸及其丙二酸衍生物能夠抑制HIV-1蛋白酶，其(IC50)分別為8和 6μmol/L。

7 抗糖尿病、抗?jié)?/p>

8 鎮(zhèn)靜、安定作用

　熊果酸對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)有明顯的安定與降溫作用

9 增強(qiáng)免疫功能作用

毒理研究： 熊果酸對(duì)精子有一定毒性作用，它能破壞膽間橋的肌動(dòng)蛋白，打開橋鍵，產(chǎn)生共質(zhì)體，抑制精子的形成, 利用這一作用有望開發(fā)成男性避孕藥。