化學(xué)名

N-(4-bromo-2-fluorophenyl)-6-methoxy-7-[(1-methylpiperidin-4-yl)methoxy]quinazolin-4-amine

簡(jiǎn)稱

Vandetanib

別名

Caprelsa, Zactima, ZD6474, ZD-6474, ZD 6474, 凡他尼布

中文名

凡德他尼

化學(xué)式

C₂₂H₂₄BrFN₄O₂

分子量

475.35

CAS號(hào)

443913-73-3

純度

99.0%

溶劑/溶解度

Water <1mg/ml; DMSO 30mg/ml; Ethanol 10mg/ml

溶液配制

5mg加入1.05ml DMSO，或者每4.75mg加入1ml DMSO，配制成10mM溶液。SC0249-10mM用DMSO配制。

產(chǎn)品描述

Vandetanib(ZD6474)是一種有效的VEGFR2抑制劑，在無細(xì)胞試驗(yàn)中IC50為40nM。

信號(hào)通路

Protein Tyrosine Kinase; Angiogenesis

靶點(diǎn)

VEGFR2

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IC50

40nM

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－

－

體外研究

Vandetanib也抑制VEGFR3和EGFR，IC50分別為110nM和500nM。Vandetanib對(duì)PDGFRβ、Flt-1、Tie-2和FGFR1作用效果不大，IC50為1.1-3.6μM，而對(duì)MEK、CDK2、c-Kit、erbB2、FAK、PDK1、Akt和IGF-1R幾乎沒有作用效果，IC50>10μM。Vandetanib抑制VEGF-、EGF-和bFGF-刺激的HUVEC增殖，IC50分別為60nM、170nM和800nM，而對(duì)基底內(nèi)皮細(xì)胞生長(zhǎng)幾乎沒有作用效果。Vandetanib抑制腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)，IC50為2.7μM(A549)到13.5μM(Calu-6)。Vandetanib抑制basal ABCG2-ATP酶。親本和表達(dá)ABCG2的A431細(xì)胞對(duì)Vandetanib具有相似的敏感性。EGFR抑制劑處理A431細(xì)胞，降低pEGFR水平，而Vandetanib處理時(shí)，抑制效果溫和。Gefitinib、Pelitinib和Neratinib完全抑制ABCG2調(diào)節(jié)的Mitoxantrone從A431/ABCG2細(xì)胞中外排，而Vandetanib只具有微弱且不可測(cè)量的抑制效果，與特點(diǎn)ABCG2抑制劑Ko143類似。Vandetanib抑制PC3wt和PC3R細(xì)胞系，IC50分別為13.3μM和11.5μM。Vandetanib作用于HUVEC，抑制VEGFR-2磷酸化，作用于肝癌細(xì)胞，抑制EGFR磷酸化，且抑制細(xì)胞增殖。Vandetanib作用于GEO和OVCAR-3細(xì)胞，使細(xì)胞在G0-G1期累積；作用于OVCAR-3、ZR-75-1、MCF-10A ras和GEO細(xì)胞，促進(jìn)凋亡。Vandetanib作用于小鼠NIH-EGFR成纖維細(xì)胞和人類MCF-10A ras乳腺癌細(xì)胞(這兩種細(xì)胞都過量表達(dá)人類EGFR)，抑制EGFR磷酸化，這種作用存在劑量依賴性。Vandetanib作用于有功能性EGFR但是缺失VEGFR-2的人類細(xì)胞系(乳腺、結(jié)腸、胃和卵巢)，抑制軟瓊脂生長(zhǎng)，這種作用具有劑量依賴性。

體內(nèi)研究

Vandetanib(2.5mg/kg，靜脈注射)逆轉(zhuǎn)63%VEGF誘導(dǎo)的低血壓，但是不會(huì)顯著影響bFGF誘導(dǎo)的低血壓。Vandetanib(100mg/kg)抑制79%腫瘤誘導(dǎo)的血管形成。Vandetanib(12.5-100mg/kg，口服處理)作用于人類移植瘤，包括Calu-6、PC-3、MDA-MA-231、SKOV-3、SW620、A549、A431、B16-F10(AP3)和Lewis肺癌，顯著抑制腫瘤生長(zhǎng)，而對(duì)體重幾乎沒有影響。Vandetanib單獨(dú)作用于PC3wt移植瘤，施加似是而非的腫瘤生長(zhǎng)刺激作用。Vandetanib按25mg/kg低劑量處理PC3R移植瘤，與對(duì)照組相比，明顯顯著效果，而按50mg/kg高劑量處理，與對(duì)照組相比，則顯著抑制腫瘤生長(zhǎng)。相反，Vandetanib 50mg/kg和Docetaxel 30mg/kg按高劑量聯(lián)用作用于PC3R細(xì)胞，卻具有顯著的負(fù)相互作用。Vandetanib作用于攜帶腫瘤的小鼠，抑制腫瘤組織中的VEGFR-2和EGFR磷酸化，顯著降低腫瘤血管密度，增強(qiáng)腫瘤細(xì)胞凋亡，抑制腫瘤生長(zhǎng)，促進(jìn)生存，降低肝內(nèi)轉(zhuǎn)移數(shù)量，且上調(diào)腫瘤組織中的VEGF、TGF-alpha和EGF。Vandetanib處理與嚴(yán)重不良事件，包括ALT異常，骨髓抑制或體重減輕無關(guān)。Vandetanib作用于攜帶GEO結(jié)腸癌移植瘤(對(duì)EGFR信號(hào)受抑制敏感)的裸鼠，抑制腫瘤生長(zhǎng)，這種作用存在劑量依賴性。

臨床實(shí)驗(yàn)

N/A

特征

N/A

酶活性檢測(cè)實(shí)驗(yàn)

方法

Vandetanib與酶、10mM MnCl2和2μM ATP在聚(Glu,Ala,Tyr)6:3:1隨機(jī)共聚物底物包被的96孔板上溫育。通過與小鼠IgG抗-磷酸酪氨酸4G10抗體，一種辣根過氧化物酶連接的羊抗鼠免疫球蛋白抗體和2,2'-連氮-雙(3-乙基-6-磺酸)連續(xù)溫育，而檢測(cè)磷酸化的酪氨酸。這種方法可用于檢查與EGFR、PDGFRβ、Tie-2、FGFR1、c-kit、erbB2、IGF-IR和FAK相關(guān)酪氨酸激酶的選擇性。所有酶實(shí)驗(yàn)(酪氨酸或絲-蘇氨酸)使用的合適ATP濃度正好處于或略低于各自Km(0.2-14μM)值。在96孔板上，使用相應(yīng)的閃爍接近法(SPA)檢測(cè)對(duì)絲-蘇氨酸激酶的選擇性。CDK2實(shí)驗(yàn)含10mM MnCl2、4.5μM ATP、0.15μCi [γ-33P]ATP/每組反應(yīng)，50mM HEPES(pH7.5)、1mM DTT、0.1mM原釩酸鈉、0.1mM NaF、10mM甘油磷酸鈉、1mg/ml BSA片段V和成視網(wǎng)膜細(xì)胞瘤底物(成視網(wǎng)膜細(xì)胞瘤部分基因792-928，在谷胱甘肽S-轉(zhuǎn)移酶系統(tǒng)中表達(dá)，終濃度為0.22μM)。反應(yīng)在室溫下進(jìn)行60分鐘，使用150μl含EDTA(終濃度為62mM)、3μg兔免疫球蛋白抗-谷胱甘肽S-轉(zhuǎn)移酶抗體和蛋白A SPA-聚甲基苯乙烯磁珠(每組反應(yīng)0.8mg)的溶液進(jìn)行淬滅2小時(shí)。密封實(shí)驗(yàn)板，離心(1200g轉(zhuǎn)速下離心5分鐘)，然后在Microplate閃爍計(jì)數(shù)器上計(jì)數(shù)30秒。

細(xì)胞實(shí)驗(yàn)

細(xì)胞系

Calu-6、PC-3、MDA-MA-231、SKOV-3、SW620、A549、A431、B16-F10(AP3)和Lewis肺癌細(xì)胞

濃度

0.1-100μM

處理時(shí)間

72小時(shí)

方法

腫瘤細(xì)胞按預(yù)先制定密度接種在各自培養(yǎng)基中，確保在實(shí)驗(yàn)期間處于對(duì)數(shù)生長(zhǎng)期(PC-3細(xì)胞每孔500個(gè)，其他細(xì)胞每孔1000個(gè))。實(shí)驗(yàn)板在37℃下含CO₂環(huán)境下溫育24小時(shí)，然后加入Vandetanib(0.1-100μM)或空白對(duì)照(0.1% DMSO，在培養(yǎng)基中)。實(shí)驗(yàn)板再預(yù)溫育72小時(shí)，然后使用beta計(jì)數(shù)器通過測(cè)定[3H]胸甘滲透率而測(cè)評(píng)價(jià)細(xì)胞增殖。

動(dòng)物實(shí)驗(yàn)

動(dòng)物模型

攜帶PC-3、Calu-6、SKOV-3和MDA-MB-231腫瘤的雌性無胸腺(nu/nu基因型)Swiss小鼠

配制

1%(v/v)聚乙二醇溶液

劑量

12.5mg/kg/day、25mg/kg/day、50mg/kg/day或100mg/kg/day

給藥方式

口服處理

產(chǎn)品編號(hào)

產(chǎn)品名稱

包裝

SC0249-10mM

Vandetanib (VEGFR抑制劑)

10mM×0.2ml

SC0249-5mg

Vandetanib (VEGFR抑制劑)

5mg

SC0249-25mg

Vandetanib (VEGFR抑制劑)

25mg

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說明書

1份