托法替尼(Tofacitinib,CP-690550)

枸櫞酸托法替尼 生物活性 體外研究 體內(nèi)研究

中文名稱:

托法替尼(Tofacitinib,CP-690550)

中文同義詞:

3-((3R,4R)-4-甲基-3-(甲基(7H-吡咯并[2,3-D]嘧啶-4-基)氨基)哌啶-1-基)-3-氧代丙腈;(3R,4R)-4-甲基-3-(甲基-7H-吡咯并[2,3-D]嘧啶-4-基氨基)-BETA-氧代-1-哌啶丙腈;3-((3R,4R)-4-甲基-3-(甲基(7H-吡咯并[2,3-D]嘧啶-4-基)氨基)哌啶-1-;1-哌啶丙腈, 4-甲基-3-(甲基-7H-吡咯并[2,3-D]嘧啶-4-基氨基)-Β-氧代-, (3R,4R)-;他索替尼;CP690550<3-<<3R,4R>-4-甲基-3-<甲基<7H-吡咯并<2,3-D>嘧啶-4-基>氨基>哌啶-1-基>-3-氧代丙腈>;托法替尼;3-((3R,4R)-4-甲基-3-(甲基(7H-吡咯并[2,3-D]嘧啶-4-基)氨基)哌啶-1-基)-3-氧代丙腈,(托法替尼堿)

英文名稱:

Tofacitinib (CP-690550,Tasocitinib)

英文同義詞:

3-((3R,4R)-4-methyl-3-(methyl(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amino)piperidin-1-yl)-3-oxopropanenitrile;CP 690550;3-Piperidinamine, 1-(cyanoacetyl)-4-methyl-N-methyl-N-1H-pyrrolo(2,3-D)pyrimidin-4-yl-, (3R,4R)-;CP-690550(Tasocitinib,CP690550);CP 690550(Tasocitinib);Tasocitinib;3-((3R,4R)-4-Methyl-3-(Me...;Tasocitinib (CP 690550)

CAS號(hào):

分子式:

C16H20N6O

分子量:

312.3696

EINECS號(hào):

 

相關(guān)類別:

科研試劑;手性類;原料藥;API 中間體;信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路激酶抑制劑;高純試劑;Inhibitor;生化試劑;枸櫞酸托法替尼相關(guān)中間體;原料藥中間體;醫(yī)藥中間體;托法替尼;抗腫瘤;托法替尼中間體;抗癌類;Inhibitors;小分子抑制劑，天然產(chǎn)物

Mol文件:

477600-75-2.mol

 

托法替尼(Tofacitinib,CP-690550) 性質(zhì)

 

托法替尼(Tofacitinib,CP-690550) 用途與合成方法

枸櫞酸托法替尼

枸櫞酸托法替尼是由美國輝瑞制藥公司開發(fā)一種治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎藥物，商品名Xeljanz，用于對(duì)氨甲喋呤治療應(yīng)答不充分或不耐受的中至重度活動(dòng)性類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎（RA）成人患者。本產(chǎn)品是一種Janus激酶抑制劑，每日服用兩次。
2012年11月6日，美國食品藥品管理局(FDA)和輝瑞公司聯(lián)合宣布，枸櫞酸托法替尼獲準(zhǔn)用于對(duì)氨甲喋呤治療應(yīng)答不充分或不耐受的中至重度活動(dòng)性類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎(RA)成人患者。
Xeljanz可作為單一治療或與氨甲喋呤或其他非生物疾病緩解性抗風(fēng)濕藥物(DMARD)聯(lián)合使用。該藥不應(yīng)與生物性DMARD或強(qiáng)免疫抑制劑(如硫唑嘌呤和環(huán)孢菌素)聯(lián)合使用。經(jīng)核準(zhǔn)的Xeljanz劑量為每日2次，每次5mg。
7項(xiàng)臨床試驗(yàn)在中至重度活動(dòng)性RA成人患者中評(píng)估了枸櫞酸托法替尼的安全性和有效性。在所有試驗(yàn)中，與接受安慰劑治療的患者相比，接受Xeljanz治療的患者均具有臨床應(yīng)答和身體功能上的顯著改善。
臨床試驗(yàn)中，最常見的不良反應(yīng)為上呼吸道感染、頭痛、腹瀉、鼻充血、咽喉痛和鼻咽炎。
使用Xeljanz與嚴(yán)重感染風(fēng)險(xiǎn)增高相關(guān)，包括機(jī)會(huì)性感染、結(jié)核、癌癥和淋巴瘤。Xeljanz產(chǎn)品標(biāo)簽中附有關(guān)于這些安全性風(fēng)險(xiǎn)的加框警告。Xeljanz治療還與膽固醇和肝酶數(shù)值增高及血細(xì)胞計(jì)數(shù)降低相關(guān)。
為了研究Xeljanz對(duì)心臟病、癌癥和嚴(yán)重感染的長期影響，F(xiàn)DA要求進(jìn)行一項(xiàng)上市后研究，該研究將對(duì)兩種劑量的Xeljanz(枸櫞酸托法替尼)治療進(jìn)行評(píng)估，并納入一個(gè)接受另一種經(jīng)核準(zhǔn)治療的患者組作為對(duì)照。

生物活性

Tofacitinib (CP-690550,Tasocitinib)是一種新型JAK3抑制劑，IC50為1 nM，作用于JAK2和JAK1選擇性低20到100倍。

體外研究

CP-690550 是特定的口服JAK3抑制劑, 作用于JAK2 和 JAK1,效果分別低20和100倍。CP-690550 對(duì)30種其他激酶沒有作用效果，平均IC50 > 3000 nM。CP-690,550抑制IL-2誘導(dǎo)的增殖，比作用于GM-CSF誘導(dǎo)的增殖效果強(qiáng)30倍。 CP-690550 高效抑制小鼠混合淋巴反應(yīng)(MLR)(IC50 = 91 nM)。 CP-690550 作用于小鼠 B細(xì)胞，有效抑制 IL-4 誘導(dǎo)的 CD23 (IC50=57 nM) 和II 類主要組織相容性復(fù)合體(MHCII) 表達(dá)上調(diào)，IC50=71 nM。最新研究顯示，通過加強(qiáng) Th17分化，低劑量CP-690550加速實(shí)驗(yàn)性自身免疫腦脊髓炎的發(fā)生。

體內(nèi)研究

CP-690550作用于異位心臟移植(DBA2供體心臟移到C57/BL6宿主 )的小鼠模型，提高移植后心臟的壽命，這種作用存在劑量依賴性。EC50(50%小鼠將保持移植 >28天時(shí)血液中藥物濃度) 為~60 ng/mL。CP-690550 作用于非人靈長類動(dòng)物 (NHPs, 食蟹猴) (50 到100 ng/ml劑量實(shí)驗(yàn)組和200 到400 ng/ml劑量實(shí)驗(yàn)組的MST分別為62和83天)，防止同種異體腎移植的排斥反應(yīng)。 CP-690550 每天按1.5-15 mg/kg劑量長期作用于小鼠，通過流式細(xì)胞儀檢測，發(fā)現(xiàn)淋巴細(xì)胞亞群發(fā)生改變，這種作用存在劑量和時(shí)間依賴性。處理21天，觀察到最顯著的變化是脾NK1.1+TCRb 細(xì)胞數(shù)降低96%。CP-690550 按1.87-30 mg/kg劑量皮下注射給藥敏感小鼠，延遲型過敏反應(yīng)降低，這種作用存在劑量依賴性。