利巴韋林用途與合成方法簡(jiǎn)介

利巴韋林(Ribavirin)為鳥苷、次黃嘌呤核苷類似物，是一種廣譜抗病毒藥物，對(duì)多種DNA和RNA病毒均有較好抑制作用。具有作用位點(diǎn)多、不易產(chǎn)生耐藥性、療效高、毒性低，副作用小等特點(diǎn)，現(xiàn)已用于多種病毒的治療。在臨床上用于治療丙型肝炎病毒、呼吸道合孢病毒和拉沙熱病毒感染。適應(yīng)癥利巴韋林(RBV,病毒唑)是人工合成的廣譜抗病毒藥物,是多年來(lái)用于治療病毒性感染疾病的首選藥,因其作用確切、價(jià)格便宜,臨床常用于嬰、幼兒及成人的流行性感冒、腹瀉以及與干擾素合并用于各型肝炎的治療。作用機(jī)制利巴韋林對(duì)多種RNA和DNA病毒均有明顯的抑制作用，對(duì)HIV病毒也有較強(qiáng)的抑制作用，關(guān)于利巴韋林的抗病毒作用機(jī)制目前尚未完全確定，對(duì)不同病毒其作用機(jī)制相異。藥理作用1、利巴韋林在紅細(xì)胞中磷酸化，生成三氮唑核苷單磷酸、二磷酸及三磷酸。其中三氮唑核苷單磷酸是肌苷單磷酸脫氫酶的強(qiáng)抑制劑，可抑制細(xì)胞鳥苷酸的合成，降低細(xì)胞鳥苷酸三磷酸化，阻斷病毒核酸的合成。2、三氮唑核苷三磷酸抑制流感病毒RNA聚合酶，干擾病毒復(fù)制。3、三氮唑核苷三磷酸抑制病毒mRNA5’末端的合成和轉(zhuǎn)錄酶，從而抑制DNA和RNA合成。對(duì)多種病毒(包括DNA型病毒和RNA型病毒)有抑制作用。對(duì)流感、腺病毒肺炎、甲型肝炎、皰疹、麻疹等有防治作用，對(duì)流行性出血熱也有效。4、主要經(jīng)尿以原形排泄，也有少量脫糖三氮唑核苷代謝產(chǎn)物，少量從糞便排出。藥代動(dòng)力學(xué)單劑量口服三氮唑核苷1200mg后血藥濃度—時(shí)間數(shù)據(jù)用二室模型擬合,峰時(shí)間和峰濃度分別為1.94h和1.46mg/L,吸收半衰期和消除半衰期分別為0.65h和16.40h,平均滯留時(shí)間為30.32h,吸收滯后時(shí)間約10min。絕對(duì)生物利用度為0.404。利巴韋林的血漿清除分2相,第1相為相對(duì)短的半衰期2h,第2相終端半衰期為16～164h,其活性代謝產(chǎn)物自紅細(xì)胞內(nèi)濾出緩慢,半衰期為40d。該藥有2條代謝通路,主要經(jīng)腎臟排泄,72～80h尿排泄率為30%～55%,72h糞便排泄率約15%,利巴韋林在紅細(xì)胞中的蓄積可達(dá)數(shù)周。用途利巴韋林在醫(yī)藥上有著廣泛的用途，臨床上對(duì)甲肝、流感、各種皰疹以及對(duì)呼吸道合孢病毒、人免疫缺陷性病毒、流行性出血熱病毒的感染、皮膚疾病等均有較高療效。利巴韋林是唯一有效的治療呼吸道合孢病毒的藥物，是治療流行性出血熱的首選藥物。近年來(lái)其應(yīng)用于乙型肝炎、丙型肝炎亦顯出較好的結(jié)果而在印度該藥物被批準(zhǔn)用于治療急性肝炎、呼吸道感染和單純性皰疹感染，在英國(guó)、瑞士、意大利、美國(guó)等國(guó)家把它批準(zhǔn)作為艾滋病的預(yù)防藥物，2003年曾被加拿大和香港用作SARS病毒的前期治療用藥。制備方法一種利巴韋林的制備方法，具體方法為：(1)以基因工程菌BL21/pET-His-pupG為菌種，使用發(fā)酵罐培養(yǎng)，獲得細(xì)胞；(2)使用明膠包埋細(xì)胞，制成固定化重組表達(dá)PNPase的全細(xì)胞作為催化劑，經(jīng)酶促反應(yīng)得到利巴韋林轉(zhuǎn)化液；(3)利巴韋林轉(zhuǎn)化液提取a.對(duì)利巴韋林轉(zhuǎn)化液8000r/min離心5-10min，獲得上清液，將上清液加熱至60-80℃，使用1-2％的活性炭脫色20-40min，過(guò)濾得濾清液；b.將濾清液減壓蒸發(fā)濃縮至1/4-1/3，在0-4℃結(jié)晶10-12h，過(guò)濾析出的鳥苷，繼續(xù)濃縮至利巴韋林即將析出為止，加入純乙醇，至乙醇終濃度90％左右，利巴韋林濃度35-45g/L，在85-95℃加熱，充分?jǐn)嚢枞芙饫晚f林，趁熱過(guò)濾，將上清在0-4℃結(jié)晶1-2d，過(guò)濾制得利巴韋林結(jié)晶；c.將利巴韋林晶體重新溶解于90％的乙醇，利巴韋林濃度35-45g/L，85-95℃加熱溶解過(guò)濾，0-4℃結(jié)晶10-12h，即重結(jié)晶，經(jīng)過(guò)兩次重結(jié)晶后，離心分離、干燥即可得到利巴韋林純品?？共《舅幚晚f林又稱三氮唑核苷、病毒唑、威樂(lè)星、威利寧、奧得清、三唑核苷、同欣、酰胺三唑核苷，是一種新型非選擇性核苷類廣譜抗病毒藥，屬單磷酸次黃嘌呤核苷(IMP)脫氫酶抑制劑，在人體內(nèi)參加鳥嘌呤代謝，干擾鳥嘌呤的生物合成，阻止病毒的復(fù)制，對(duì)多種DNA和RNA病毒均有抑制作用。利巴韋林的抗病毒作用強(qiáng)于金剛烷胺、阿糖腺苷等，療效確切，毒副作用小，少見的不良反應(yīng)有結(jié)膜炎和低血壓，前者表現(xiàn)為眼內(nèi)異物感、怕光、瘙癢、紅腫和血腫;后者表現(xiàn)為視力模糊、頭暈和乏力等。臨床上治療病毒性上呼吸道感染，呼吸道合胞病毒引起的病毒性肺炎和支氣管炎、流感、副流感、乙腦、流行性腮腺炎、水痘、帶狀皰疹、水皰疹、秋季腹瀉、小兒早期腺病毒肺炎、急性拉薩熱、風(fēng)疹、病毒性肺炎、生殖器皰疹、單純皰疹病毒性角膜炎、銀屑病等有特效，對(duì)流行性出血熱、乙肝、甲肝也有一定療效。流行性出血熱發(fā)熱早期應(yīng)用本品能縮短發(fā)熱期，減輕腎臟與血管損害及中毒癥狀?；瘜W(xué)性質(zhì)本品為無(wú)色或白色結(jié)晶性粉末，無(wú)臭，無(wú)味。常溫下穩(wěn)定。易溶于水，微溶于乙醇、氯仿和醚等。mp174-176℃或160-167℃(精制品有兩種晶體)。用途廣譜抗病毒藥，用于流感(流感病毒A和B引起的)、腺病毒肺炎、甲型肝炎、皰疹、麻疹等，有防治作用；對(duì)流行性出血熱有效。尤其對(duì)早期患者療效明顯?？诜梢鸶篂a，無(wú)其他明顯毒性，但可有白細(xì)胞減少，劑量過(guò)大抑制血紅蛋白及紅細(xì)胞成熟而導(dǎo)致可逆性貧血。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中有致畸致胚胎毒的報(bào)道，孕婦忌用。用途用途:利巴韋林是一種廣譜核苷類抗病毒藥物。用于流行性感冒、小兒腺病毒肺炎、病毒性肝炎、呼吸道合胞病毒感染、急性角膜炎、結(jié)膜炎、流行性出血熱帶狀皰疹等