物活性Poziotinib(HM781-36B)是一種不可逆的泛-HER抑制劑，對(duì)HER1，HER2，和HER4的IC50分別為3.2nM，5.3nM和23.5nM。藥代動(dòng)力學(xué)Poziotinib符合二室模型一級(jí)消除動(dòng)力學(xué)，半衰期6.6小時(shí)，平均分布體積164升，平均表觀清除率34.5升每小時(shí)，口服1.75小時(shí)后達(dá)到血藥濃度峰值。隨餐或空腹不影響Poziotinib的血藥濃度。患者的體重對(duì)Poziotinib的吸收和血藥濃度有影響。藥理作用Poziotinib特異性抑制HER2擴(kuò)增的胃癌細(xì)胞生長(zhǎng)，并抑制EGFR的磷酸化和下游信號(hào)級(jí)聯(lián)放大的關(guān)鍵組分，比如STAT3，AKT和ERK。Poziotinib也會(huì)通過(guò)激活HER2擴(kuò)增的胃癌細(xì)胞中線粒體途徑，誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡和G1細(xì)胞周期阻滯。此外，在HER2誘發(fā)的和HER2非擴(kuò)增的胃癌細(xì)胞中，Poziotinib與化療劑發(fā)揮出協(xié)同作用。生物活性Poziotinib(HM781-36B,NOV120101)是一種不可逆的泛-HER抑制劑，對(duì)HER1，HER2，和HER4的IC50分別為3.2nM，5.3nM和23.5nM。Poziotinib可誘導(dǎo)凋亡和G1細(xì)胞周期阻滯。Phase2。靶點(diǎn)TargetValueHER1(Cell-freeassay)3.2nMHER2(Cell-freeassay)5.3nMHER4(Cell-freeassay)23.5nM體外研究Poziotinib特異性抑制HER2擴(kuò)增的胃癌細(xì)胞生長(zhǎng)，并抑制EGFR的磷酸化和下游信號(hào)級(jí)聯(lián)放大的關(guān)鍵組分，比如STAT3，AKT和ERK。Poziotinib也會(huì)通過(guò)激活HER2擴(kuò)增的胃癌細(xì)胞中線粒體途徑，誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡和G1細(xì)胞周期阻滯。此外，在HER2誘發(fā)的和HER2非擴(kuò)增的胃癌細(xì)胞中，Poziotinib與化療劑發(fā)揮出協(xié)同作用。體內(nèi)研究在負(fù)荷N87人胃癌異種移植物的裸鼠體內(nèi)，Poziotinib(0.5mg/kgp.o.)單獨(dú)使用顯著抑制腫瘤生長(zhǎng)，Poziotinib與5-FU聯(lián)合使用顯示出更有效的腫瘤抑制。此外，在各種EGFR和HER-2依賴性腫瘤異種移植模型，包括erlotinib敏感的HCC827NSCLC細(xì)胞，erlotinib耐藥的NCI-H1975NSCLC細(xì)胞，HER-2過(guò)表達(dá)的Calu-3NSCLC細(xì)胞，NCI-N87胃癌細(xì)胞，SK-Ov3卵巢癌細(xì)胞和EGFR過(guò)表達(dá)的A431表皮樣癌細(xì)胞中，HM781-36B顯示出優(yōu)良的抗腫瘤活性。