NK 細胞具備廣泛的抗腫瘤效能，在殺傷腫瘤時并不呈現(xiàn)特異性以及 MHC 限制性的特點。當下，以 NK 細胞為核心的腫瘤免疫治療手段正日益凸顯其價值與潛力。一幅圖鑒，可引領(lǐng)讀者從 NK 細胞的發(fā)育起始階段，一路領(lǐng)略至其在腫瘤治療領(lǐng)域的應用全貌，實現(xiàn)全方位、系統(tǒng)性的縱覽。
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NK 細胞，其全稱為自然殺傷細胞（Natural Killer Cell），身兼細胞毒性與免疫調(diào)節(jié)兩大重要職能，猶如免疫系統(tǒng)中的多功能衛(wèi)士。它起源于骨髓造血干細胞，在經(jīng)歷識別自體 MHC I 分子的特殊 “訓練” 歷程后，成功掌握區(qū)分 “自身” 與 “異己” 的獨特本領(lǐng)。Cell 雜志曾刊載一篇有關(guān) NK 細胞的 SnapShot，此圖恰似一幅全景畫卷，將 NK 細胞從發(fā)育起始的萌芽階段，到在體內(nèi)特定區(qū)域的分布定位，再到其發(fā)揮的多種功能作用，乃至與之相關(guān)的各類治療應用策略，皆一一詳盡地總結(jié)呈現(xiàn)，為深入探究 NK 細胞奧秘提供了一份極為精煉且直觀的視覺指南。
1.NK細胞的發(fā)育
于小鼠體內(nèi)，共同淋巴樣祖細胞（common lymphoid progenitor，CLP）能夠衍生出共同 ILC 前體（common ILC precursor，CILCP），而此 CILCP 又可進一步分化為 NK 細胞以及輔助樣 ILCs。自 CILCP 起始，NK 細胞的發(fā)育進程至少涵蓋五個其他關(guān)鍵階段，分別是 NK 祖細胞（NKP）、refined - NKP（rNKP）、CD27 + CD11b - NK、CD27 + CD11b + NK 以及 CD27 - CD11b + NK。
NKP 的存續(xù)與發(fā)展依賴于轉(zhuǎn)錄因子 T - bet、Id2 和 Nfil3。步入 rNKP 階段時，則需要 CD122 的表達參與其中。未成熟的 CD27 + CD11b - NK 細胞會表達激活受體 NK1.1、NKG2D 和 NKp46，隨后它們會朝著 CD27 + CD11b + NK 細胞方向進一步分化，并在此過程中表達 S1P5，借助該分子得以從骨髓向外周遷移。成熟的 CD27 - CD11b + NK 細胞則會因抑制性細胞表面受體 KLRG1 的表達而終止分化進程。
在人類體系里，一種與 CLPs 相近且能夠產(chǎn)生所有 ILCs 亞群的多能祖細胞已被成功探尋到。從 CLP 發(fā)育形成 ILC - restricted CILCP 后，后者會繼續(xù)發(fā)育成為 NK - restricted NKP。NKs 的顯著特征表現(xiàn)為表達 CD122，同時喪失 CD34 和 CD127。而向功能性 NK 細胞的進一步分化則需要 T - bet 和 Eomes 的表達參與。
依據(jù) CD56 的表達情況，可將 NK 細胞劃分為兩個亞群，即 CD56dim 和 CD56bright。其中，CD56 - NK 細胞具備細胞溶解功能，并且 CD56 - 和 CD56 + 這兩個亞群均能夠產(chǎn)生細胞因子。此外，兩個亞群也都會表達激活性表面受體 NKp4 和 NKp80。有研究曾指出，CD56 + NK 細胞可通過表達 CD16、PEN5 和 CD57 進而分化為 CD56 - NK 細胞。
2.NK細胞的定位
在 2016 年，Björkström 等人于一篇文章中提出，NK 細胞廣泛分布于諸多器官之中，諸如骨髓、肺、淋巴結(jié)、外周血、脾臟以及肝臟等部位均有其蹤跡 。另有部分研究表明，NK 細胞的身影還出現(xiàn)在腸道、皮膚、膀胱、扁桃體、子宮、胸腺、腎臟、胰腺、脂肪組織，乃至小鼠大腦等區(qū)域。
3.NK細胞的功能
多數(shù) NK 細胞具備細胞毒性，其能夠生成包含大量特定分子（在人類體內(nèi)有穿孔蛋白、顆粒酶、顆粒溶素等）的裂解顆粒，這些分子具備誘導靶細胞走向死亡的能力。
NK 細胞還會表達多種腫瘤壞死因子（tumor necrosis factor，TNF）超家族成員，例如 FASL、TRAIL 等，它們可通過與相應受體（FAS 或 TRAILR）相結(jié)合的方式促使靶細胞發(fā)生凋亡。NK 細胞另外能夠產(chǎn)生一系列細胞因子（如 IFN - γ、TNF - α、IL - 10）、生長因子（如 GM - CSF）以及趨化因子（如 CCL3、CCL4、CCL5、XCL1）。NK 細胞也可憑借與樹突狀細胞、巨噬細胞以及 T 細胞的相互作用來構(gòu)建免疫應答體系。
細胞表面抑制性受體與激活受體之間的動態(tài)平衡對 NK 細胞效應功能的調(diào)控起著關(guān)鍵作用。像人類體內(nèi)的 KIRs（killer - cell immunoglobulin receptors）、小鼠體內(nèi) Ly49 的抑制性亞型以及在兩個物種中都存在的 CD94/NKG2A 異二聚體這類抑制性受體，能夠識別多種形式的主要組織相容性復合體 I 類（MHC - I）分子。所以，當靶細胞上 MHC - I 分子減少或者缺失時，來自 NK 細胞的抑制性信號強度就會降低，進而推動 NK 細胞被激活。
諸如 Ly49 和 KIRs 的激活亞型、信號淋巴細胞激活分子相關(guān)受體、NKG2D 等激活性受體以及人類體內(nèi)的 NKp30、NKp44 以及在人類和小鼠中都存在的 NKp46 等天然細胞毒性受體的參與同樣會促使 NK 細胞激活。
NK 細胞還能夠介導抗體依賴細胞介導的細胞毒作用（ADCC）。所謂 ADCC，即抗體的 Fab 段與病毒感染細胞或者腫瘤細胞的抗原表位相結(jié)合，其 Fc 段則與 NK 細胞、巨噬細胞等殺傷細胞表面的 FcR 相結(jié)合，以此來引導殺傷細胞直接對靶細胞產(chǎn)生作用。
4.NK細胞療法
為充分挖掘 NK 細胞的抗腫瘤潛能，眾多策略應運而生，具體如下：
細胞因子策略：IL - 2 和 IL - 15 被證實能夠提升 NK 細胞活性，當前正處于研究探索階段，然而其可能引發(fā)免疫反應加劇的問題，成為了該策略在安全性方面的一大考量因素。活化 NK 細胞策略：從健康捐獻者體內(nèi)獲取 NK 細胞，在體外借助 IL - 2 和 IL - 15 予以刺激活化后，再回輸至癌癥患者的血液之中。此策略巧妙利用供體 KIR 與患者人白細胞抗原（HLA）之間的不匹配性，以此削減對 NK 細胞功能的抑制作用，進而有效促進其抗腫瘤活性的發(fā)揮。
基因改造 NK 細胞策略：通過基因改造手段，使 NK 細胞能夠表達特定受體或因子，如表達 CD19、CD20 受體以實現(xiàn)對 B 細胞淋巴瘤的靶向作用，表達 IL - 2、IL - 15 來增強 NK 細胞的存活能力，或者表達 NKG2D 以提升對腫瘤的識別與裂解效能。這類經(jīng)過自體或 HLA 錯配嵌合抗原受體（CAR）改造的 NK 細胞，目前正在臨床試驗中接受檢驗評估。
單抗策略：諸如 rituximab、cetuximab 這類靶向腫瘤相關(guān)抗原的治療性抗體，能夠借助 NK 細胞誘導抗體依賴細胞介導的細胞毒作用（ADCC）。此外，像 monalizumab 這類直接針對 NK 細胞抑制性受體（如 NKG2A）的抗體，則可強化 NK 細胞的免疫反應。現(xiàn)階段，針對 NK 細胞檢查點的其他調(diào)節(jié)分子也正處于研發(fā)進程之中。NK 細胞銜接器策略：多功能抗體可同時靶向腫瘤抗原（如 CD19、CD20 或 EGFR）、NKp46 以及 CD16，其作用在于促使腫瘤細胞與 NK 細胞相互聚集靠攏，進而激發(fā) NK 細胞對腫瘤細胞展開破壞行動，并促使細胞因子的分泌釋放。
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