三陰性乳腺癌(Triple-negative breastcancer,TNBC)是指雌激素受體（ER）、孕激素受體（PR）和人表皮生長因子（HER-2）均表達為陰性的乳腺癌。TNBC被稱為乳腺癌中的“頭號殺手”——其侵襲性強、易轉移且缺乏有效靶點，在所有乳腺癌患者中，TNBC患者的復發(fā)和轉移風險最高。傳統(tǒng)化療在TNBC患者中療效有限，免疫療法作為一種新的抗腫瘤治療策略，在治療某些實體瘤方面取得了突破性進展，但對晚期TNBC的療效欠佳，這可能是因為腫瘤免疫微環(huán)境（Tumor immune microenvironment，TIM）所致。因此，迫切需要新的靶點或治療策略來增強TNBC免疫治療的效果。
2月25日，中國科學技術大學研究團隊在《Advanced Science》上發(fā)表了題為“Reprogramming the Tumor Immune Microenvironment with ICAM-1-Targeted Antibody?Drug Conjugates and B7-H3-CD3 Bispecific Antibodies”的研究論文。
重編程TIM對于促進免疫"冷"腫瘤向"熱"炎癥性腫瘤的轉化具有重要作用。其中提升藥物靶向性、阻斷免疫檢查點通路以及促進免疫細胞活化是重編程TIM的關鍵策略。本研究選擇細胞間黏附分子1（ICAM-1）靶向抗體-藥物偶聯(lián)物聯(lián)合B7-H3-CD3雙特異性抗體進行TIM重編程，顯著提升了三陰性乳腺癌的免疫治療效果。該聯(lián)合療法通過增強藥物靶向遞送、阻斷免疫檢查點信號通路、激活效應T細胞釋放細胞因子，誘導腫瘤細胞發(fā)生免疫原性死亡并釋放腫瘤相關抗原。這一效應可促進樹突狀細胞成熟、細胞毒性CD8+T細胞浸潤活化、M1型巨噬細胞復極化，同時減少M2型巨噬細胞、免疫抑制性Treg細胞及髓源抑制細胞（MDSC）的數(shù)量，從而實現(xiàn)TIM的重編程。值得注意的是，該創(chuàng)新策略還能促進免疫細胞在轉移灶部位的聚集，顯著抑制肺轉移病灶的進展。
本研究為基于抗體-藥物偶聯(lián)物（ADC）與B7-H3-CD3雙特異性抗體的協(xié)同作用開發(fā)新型免疫治療策略重編程TIM提供了新思路。
圖1. ICAM-1靶向抗體藥物偶聯(lián)物聯(lián)合B7-H3-CD3雙特異性抗體通過同步免疫治療與靶向治療重編程TIM以增強療效的示意圖
一、核心機制：從“冷”腫瘤到“熱”腫瘤的轉變
TIM中的免疫抑制性細胞（如M2型巨噬細胞、調節(jié)性T細胞Tregs等）和免疫檢查點分子（如B7-H3）是導致腫瘤免疫逃逸的關鍵因素。
1.ICAM-1靶向ADC的精準打擊
ICAM-1在TNBC細胞表面高表達，與腫瘤轉移和不良預后密切相關。研究團隊開發(fā)的ICAM-1-DxdADC通過靶向ICAM-1，精準遞送化療藥物Dxd至腫瘤細胞，誘導免疫原性細胞死亡（ICD），釋放腫瘤相關抗原（TAAs）和危險信號分子（DAMPs），如ATP、HMGB1等，激活樹突狀細胞（DCs）和細胞毒性T細胞。
2.B7-H3-CD3雙特異性抗體的免疫激活
B7-H3在多種腫瘤中高表達，可抑制T細胞功能。研究中使用的B7-H3-CD3雙特異性抗體通過同時結合腫瘤細胞表面的B7-H3和T細胞表面的CD3，重編程免疫突觸，激活T細胞并增強其對腫瘤細胞的殺傷能力。此外，該抗體還能促進M2型巨噬細胞向M1型極化，減少免疫抑制細胞的浸潤，從而逆轉TIM的免疫抑制狀態(tài)。
圖2. ICAM-1抗體的特異性識別和生物分布
二、實驗驗證：聯(lián)合療法顯著抑制腫瘤生長和轉移
1.體外實驗
ICAM-1-Dxd對TNBC細胞系（如MDA-MB-231、4T1）表現(xiàn)出高選擇性毒性，其IC50值比非靶向ADC低約200倍。聯(lián)合B7-H3-CD3雙特異性抗體后，腫瘤細胞凋亡率顯著增加，并伴隨DAMPs釋放和T細胞激活標志物的上調。
2.體內實驗
在4T1小鼠模型中，聯(lián)合治療組腫瘤生長抑制率高達97.8%，肺轉移結節(jié)數(shù)量減少86.7%，生存期顯著延長。免疫組化分析顯示，聯(lián)合治療促進了CD8+T細胞浸潤，減少了M2型巨噬細胞和Tregs的比例，同時上調了促炎細胞因子（如IFN-γ、TNF-α）的表達。
圖3. ICAM-1-Dxd聯(lián)合B7-H3-CD3在體內4T1 TNBC腫瘤模型中的抗腫瘤活性
3.患者來源腫瘤模型（PDX）驗證
在PDX模型中，聯(lián)合治療同樣表現(xiàn)出優(yōu)異的抗腫瘤活性，腫瘤體積縮小58%，且未觀察到明顯的全身毒性。
圖4. ICAM-1-Dxd聯(lián)合B7-H3-CD3在TNBC PDX模型中的抗腫瘤活性
三、創(chuàng)新點與臨床意義
1.協(xié)同作用機制
ICAM-1-Dxd通過直接殺傷腫瘤細胞并誘導ICD，為免疫治療提供抗原；
B7-H3-CD3雙特異性抗體則通過解除免疫抑制、激活T細胞，增強抗腫瘤免疫應答。
兩者在重編程TIM方面形成“雙重打擊”，顯著提高治療效果。
2.潛在臨床應用
該聯(lián)合療法不僅適用于TNBC，還可能擴展至其他ICAM-1高表達的實體瘤（如黑色素瘤、結腸癌）。
研究中使用的雙特異性抗體具有高親和力和特異性，為未來臨床轉化提供了有力支持。
四、展望
這項研究首次證實了ICAM-1靶向ADC與B7-H3-CD3雙特異性抗體聯(lián)合治療TNBC的協(xié)同效應，為克服腫瘤免疫抑制微環(huán)境提供了新策略。未來需進一步優(yōu)化給藥方案，并開展臨床試驗驗證其安全性和有效性。
原文鏈接：https://advanced.onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/advs.202415577
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