硫酸艾沙康唑(Isavuconazonium sulfate)是由瑞士巴塞利亞藥業(yè)有限公司和日本安斯泰來(Astellas)公司共同研發(fā)的用于治療成人侵襲性曲霉菌病和侵襲性毛霉菌病的新藥，于2015年3月6日獲美國FDA批準(zhǔn)上市。硫酸艾沙康唑?yàn)槿蝾惪拐婢幬锇晨颠虻那八帯?/span>

最近接到了不少客戶反饋在硫酸艾沙康唑原料或者制劑的研究過程中，都會(huì)出現(xiàn)一個(gè)較大的降解雜質(zhì)，主要反饋是高溫降解。根據(jù)客戶反饋，該雜質(zhì)含量在高溫實(shí)驗(yàn)條件下會(huì)超過0.5%，客戶希望與我們一起將該雜質(zhì)合成制備出來以便于能有效的控制該降解雜質(zhì)。下圖是部分客戶的檢測數(shù)據(jù)或者雜質(zhì)特征的描述匯總(圖1)：

圖1：多個(gè)客戶反饋熱降解雜質(zhì)信息匯總

QCS標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)研發(fā)中心第一次收到硫酸艾沙康唑熱降解雜質(zhì)的客戶研究需求大概是23年年底，當(dāng)時(shí)大家都不知道該雜質(zhì)具體的結(jié)構(gòu)是什么，都還處于探索階段。

根據(jù)客戶反饋和我們經(jīng)各種渠道收集的信息，該雜質(zhì)具有以下特性：

圖2：硫酸艾沙康唑熱降解雜質(zhì)和代碼雜質(zhì)BAL107767液相色譜參考

隨著多個(gè)研發(fā)機(jī)構(gòu)對該雜質(zhì)的關(guān)注，關(guān)于該雜質(zhì)的研究也不斷深入，并通過多種手段推測出了該降解雜質(zhì)的準(zhǔn)確化學(xué)結(jié)構(gòu)。為了配合廣大客戶對該雜質(zhì)結(jié)構(gòu)驗(yàn)證的需求，我中心基于推測的化學(xué)結(jié)構(gòu)，從今年3月份左右開始著手該雜質(zhì)的全合成。經(jīng)過5個(gè)月的合成探索和不斷地失敗、總結(jié)，QCS標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)研發(fā)中心終于在近期完成了該降解雜質(zhì)的生產(chǎn)。

圖3：QCS中心硫酸艾沙康唑熱降解雜質(zhì)樣品

經(jīng)過近五個(gè)月的合成探索和嘗試，QCS標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)研發(fā)中心合成得到了高純度的硫酸艾沙康唑熱降解雜質(zhì)樣品。定向合成的雜質(zhì)標(biāo)準(zhǔn)品具有較高的純度和良好的理化性質(zhì)。雜質(zhì)標(biāo)準(zhǔn)品為白色至類白色粉末狀固體，在密閉條件下具有良好的流動(dòng)性(圖3左側(cè))。

同時(shí)，我中心以已知代碼雜質(zhì)BAL107767為定位峰，在指定色譜條件下，我中心生產(chǎn)的熱降解雜質(zhì)標(biāo)準(zhǔn)品與原料藥/制劑樣品中雜質(zhì)峰保留時(shí)間一致(圖6)；該雜質(zhì)標(biāo)準(zhǔn)品質(zhì)譜結(jié)果與原料藥/制劑樣品中雜質(zhì)峰一致(圖4)；該樣品經(jīng)核磁共振波譜、液相色譜、質(zhì)譜、紫外吸收光譜等測試合格。

QCS標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)研發(fā)中心生產(chǎn)的熱降解雜質(zhì)標(biāo)準(zhǔn)品部分?jǐn)?shù)據(jù)截圖如下(圖4-圖6)：

圖4：熱降解雜質(zhì)的MS數(shù)據(jù)(負(fù)離子模式)

圖5：熱降解雜質(zhì)的紫外吸收曲線數(shù)據(jù)

圖6：熱降解雜質(zhì)標(biāo)準(zhǔn)品的液相驗(yàn)證數(shù)據(jù)

Notice：從我們近期對該雜質(zhì)做定位研究的時(shí)候發(fā)現(xiàn)，為什么有部分客戶沒有看到該雜質(zhì)的產(chǎn)生，因?yàn)槿绻耆凑者M(jìn)口注冊方法就大概率會(huì)出現(xiàn)該降解雜質(zhì)與BAL107767發(fā)生重合的現(xiàn)象，圖6的色譜圖是我中心在注射用硫酸艾莎康唑進(jìn)口注冊標(biāo)準(zhǔn)的基礎(chǔ)上做了方法優(yōu)化，最終讓降解雜質(zhì)和BAL107767做到了很好的分離。所以有部分客戶反饋說沒有看到這個(gè)雜質(zhì)，可能就要重點(diǎn)關(guān)注BAL107767的變化以及物料是否守恒，分析老師應(yīng)該都明白，就不做展開闡述了。

最后，我中心已完成了對艾沙康唑熱降解雜質(zhì)的相關(guān)研究，以上雜質(zhì)已經(jīng)可以提供相關(guān)產(chǎn)品，歡迎感興趣的客戶過來咨詢和溝通。

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徐偉博士本碩博均畢業(yè)于蘭州大學(xué)，師從國內(nèi)知名全合成教授，研究方向?yàn)榫哂兴帉W(xué)活性的天然產(chǎn)物全合成以及有機(jī)合成方法學(xué) ，并完成了多個(gè)復(fù)雜天然產(chǎn)物的全合成工作，發(fā)表多篇SCI高影響因子論文。

徐偉博士2023年加入QCS標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)研發(fā)中心以來歷任有機(jī)合成二部組長，研發(fā)完成多個(gè)復(fù)雜藥物雜質(zhì)的定向合成工作。今年3月起徐偉博士經(jīng)過不斷的合成嘗試和工藝優(yōu)化完成了硫酸艾沙康唑熱降解雜質(zhì)標(biāo)準(zhǔn)品的生產(chǎn)。