引言
今天分享血小板減少治療藥-阿伐曲泊帕原研雜質(zhì)穩(wěn)定性研究，阿伐曲泊帕是全球首個(gè)FDA批準(zhǔn)用于CLD相關(guān)血小板減少癥的口服血小板生成素受體激動(dòng)劑(TPO-RA)，也是復(fù)星醫(yī)藥引進(jìn)的首個(gè)小分子創(chuàng)新藥。作為國內(nèi)首款針對(duì)慢性肝病(CLD)相關(guān)血小板減少癥的治療藥物，阿伐曲泊帕在我國的上市填補(bǔ)了國內(nèi)該領(lǐng)域的用藥空白，為我國慢性肝病(CLD)相關(guān)血小板減少癥患者引入了全球領(lǐng)先的“強(qiáng)效持久、安全方便”的診療新方案，主要適用于擇期行診斷性操作或者手術(shù)的慢性肝病相關(guān)血小板減少癥的成年患者。
實(shí)驗(yàn)方案
在本次實(shí)驗(yàn)中，我中心參照《馬來酸阿伐曲泊帕片 》(標(biāo)準(zhǔn)號(hào)JX20190262)中"有關(guān)物質(zhì)”檢查項(xiàng)下所使用的色譜條件對(duì)阿伐曲泊帕的3個(gè)原研代碼雜質(zhì)進(jìn)行了溶液穩(wěn)定性研究，所用樣品貨號(hào)及結(jié)構(gòu)式如下如圖1和雜質(zhì)貨號(hào)及原研代碼對(duì)應(yīng)關(guān)系如圖2：
圖1：本次研究所用雜質(zhì)貨號(hào)及結(jié)構(gòu)式
圖2：標(biāo)準(zhǔn)收錄的雜質(zhì)代碼和本次研究所用雜質(zhì)貨號(hào)對(duì)應(yīng)關(guān)系圖
在本次實(shí)驗(yàn)中，實(shí)驗(yàn)員將RM-A220147(ER-878006-00, Avatrombopag Impurity 47, CAS: 570407-42-0); RM-A220164(ER-001215767-000, Avatrombopag Impurity 64)和RM-A220165(ER-894801-00, Avatrombopag Impurity 65)各取適量，分別放置在酸性、中性和堿性溶液中，分別于常溫常壓下放置0、3、6、12、24小時(shí)后參照《馬來酸阿伐曲泊帕片 》(標(biāo)準(zhǔn)號(hào)JX20190262)中"有關(guān)物質(zhì)”檢查項(xiàng)下所使用的色譜條件進(jìn)樣檢測(cè)。觀測(cè)隨著樣品溶液放置時(shí)間的延長，色譜圖中主峰峰面積占比(以面積歸一化法計(jì)算)的變化，以此為根據(jù)來確定樣品的溶液穩(wěn)定性。
實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)和結(jié)論
RM-A220147(ER-878006-00)和RM-A220164(ER-001215767)
經(jīng)過檢測(cè)發(fā)現(xiàn)樣品RM-A220147(ER-878006-00)和RM-A220164(ER-001215767-000)在酸性、中性和堿性溶液中放置24小時(shí)的過程中主峰峰面積占比變化不大，相對(duì)標(biāo)準(zhǔn)偏差均小于2.0%。所以可以認(rèn)為樣品RM-A220147(ER-878006-00)和RM-A220164(ER-001215767-000)在酸性、中性和堿性溶液中放置24小時(shí)的過程中是比較穩(wěn)定的。樣品在各PH值條件下每個(gè)檢測(cè)點(diǎn)主峰峰面積占比數(shù)據(jù)如圖3和圖4：
圖3：樣品RM-A220147(ER-878006-00)的溶液穩(wěn)定性數(shù)據(jù)匯總圖
圖4：RM-A220164(ER-001215767-000)的溶液穩(wěn)定性數(shù)據(jù)匯總圖
RM-A220165(ER-894801-000)
經(jīng)過檢測(cè)發(fā)現(xiàn)樣品RM-A220165(ER-894801-00)在中性溶液中不溶解，在酸性中放置24小時(shí)的過程中主峰峰面積占比變化不大，相對(duì)標(biāo)準(zhǔn)偏差小于2.0%。但是該樣品在堿性溶液中放置24小時(shí)的過程中主峰峰面積占比變化較大，相對(duì)標(biāo)準(zhǔn)偏差大于2.0%(5.13%)。所以該樣品在酸性溶液中放置24小時(shí)的過程中較穩(wěn)定，但是在堿性溶液中放置24小時(shí)的過程中并不穩(wěn)定，會(huì)發(fā)生緩慢降解。樣品在各PH值條件下每個(gè)檢測(cè)點(diǎn)主峰峰面積占比數(shù)據(jù)如圖5-7：
圖5：RM-A220165(ER-894801-000)的酸性溶液穩(wěn)定性數(shù)據(jù)對(duì)比圖
圖6：RM-A220165(ER-894801-000)的中性溶液穩(wěn)定性數(shù)據(jù)對(duì)比圖
圖7：RM-A220165(ER-894801-000)的堿性溶液穩(wěn)定性數(shù)據(jù)對(duì)比圖
總結(jié)
通過本次實(shí)驗(yàn)，我們發(fā)現(xiàn)樣品RM-A220147(ER-878006-00)和RM-A220164(ER-001215767-000)在酸性、堿性和中性溶液中的穩(wěn)定性都較好。樣品RM-A220165(ER-894801-00)在中性溶液中不溶(樣品溶解性差)，在酸性溶液中較穩(wěn)定，在堿性溶液中不穩(wěn)定，在堿性溶液中長時(shí)間放置會(huì)發(fā)生緩慢的降解。如果客戶對(duì)這3個(gè)樣品的穩(wěn)定性內(nèi)容有需要，可以向本公司咨詢。
