日本小野藥品工業(yè)公司開發(fā)，1988年4月在日本首次上市。強(qiáng)力血栓素合成酶抑制劑。通過抑制血栓素合成酶，降低體內(nèi)血栓素A2(TXA2),并促進(jìn)前列環(huán)素( PGI2)的生成，以對抗血小板的聚集和腦血管的痙攣，而對環(huán)氧化酶等其他花生四烯酸代謝酶幾乎無影響。用于蛛網(wǎng)膜下腔出血手術(shù)后血管痙攣及其并發(fā)腦缺血癥狀的改善。
鹽酸奧扎格雷適用于治療急性血栓性腦梗死和腦梗死所伴隨的運(yùn)動(dòng)障礙。
鹽酸奧扎格雷為血栓素TXA2合成酶抑制劑，能抑制TXA2生成，而促進(jìn)前列環(huán)素(PGI2)的生成，使兩者之間的平衡失調(diào)得到改善，具有抗血小板聚集和擴(kuò)張作用，能抑制大腦血管痙攣，增加大腦血流量，改善大腦內(nèi)微循環(huán)障礙和能量代謝異常。因而具有抗血小板聚集和擴(kuò)張血管作用。
鹽酸奧扎格雷為血栓烷(TX)合酶抑制劑，能阻礙前列腺素H2(PGH2)生成血栓烷A2(TXA2)，促使血小板所衍生的PGH2轉(zhuǎn)向內(nèi)皮細(xì)胞，內(nèi)皮細(xì)胞用以合成PGI2，從而改善TXA2與前列腺素PGI2的平衡異常。鹽酸奧扎格雷具有抑制血小板的聚集和擴(kuò)張血管作用。在臨床上，以鹽酸奧扎格雷為原料制備的奧扎格雷鈉主要用于治療急性血栓性腦梗死和腦梗死所伴隨的運(yùn)動(dòng)障礙。
雄、雌小鼠，雄、雌大鼠LD50 (mg/kg): 1940, 1580, 1150, 1300靜脈注射；3800, 3600, 5900, 5700經(jīng)口；2450, 2100, 2300, 2250皮下注射。
鹽酸奧扎格雷的合成方法主要有：①以對甲基苯甲醛為原料，經(jīng)克萊森縮合或經(jīng)Knoevenagl反應(yīng)再酯化得到對甲基肉桂酸甲酯或乙酯，經(jīng)溴代反應(yīng)得對溴甲基肉桂酸烷基酯，在強(qiáng)堿作用下與咪唑或N-乙酰基咪唑發(fā)生N-烷基化反應(yīng)得到反式對咪唑甲基肉桂酸烷基酯，最后在堿性加熱條件下水解得鹽酸奧扎格雷，或者對甲基苯甲醛先溴代再進(jìn)行N-烷基化，最后經(jīng)過Knoevenagl反應(yīng)得到鹽酸奧扎格雷。該法中使用的縛酸劑氫化鈉、1-取代咪唑、N-溴代丁二酰亞胺(NBS)價(jià)格昂貴，同時(shí)還有可能使用具有強(qiáng)腐蝕性和毒性的溴素、四氯化碳，對環(huán)境不友好，不適于工業(yè)化生產(chǎn)；②以對羧甲基苯甲醛為原料，經(jīng)多步反應(yīng)制得鹽酸奧扎格雷，該方法合成路線長，且需柱色譜分離，操作繁瑣不適合工業(yè)化生產(chǎn)鹽酸奧扎格雷。③以咪哇和4-溴甲基肉桂酸甲酯為原料，在氫化鈉和N,N-二甲基甲酰胺作溶劑的條件下，通過縮合、水解、酸化得到目標(biāo)化合物鹽酸奧扎格雷。在這條合成路線中，原料4-溴甲基肉桂酸甲酯價(jià)格較高，如果制備，要用對甲基肉桂酸與NBS溴代再酯化，NBS是較貴的溴代試劑。氫化鈉和DMF的使用都會(huì)使成本增加，且氫化鈉危險(xiǎn)性高，DMF作為高沸點(diǎn)溶劑很難除去。
Ozagrel HCl (OKY-046)是選擇性血栓素A2合成酶抑制劑，其在兔子血小板中IC50為11 nM, 用作改善手術(shù)后腦血管收縮，以及伴隨的腦梗塞。
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thromboxane A2 synthetase
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11 nM
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在豚鼠體內(nèi)，Ozagrel防止油酸(OA)誘導(dǎo)的血栓素A(2)產(chǎn)生和隨后支氣管肺灌洗液中總蛋白質(zhì)濃度和巨噬細(xì)胞與嗜中性粒細(xì)胞數(shù)量的增加，以及全肺中單核細(xì)胞趨化蛋白1與白介素-8 mRNA表達(dá)的增加。 Ozagrel (3 mg/kg)減少大鼠大腦中動(dòng)脈腦缺血再灌注后皮層腦梗死的面積和體積。在微血栓形成的大鼠模型中，Ozagrel也對神經(jīng)功能缺損具有抑制作用。在有意識的腦缺血再灌注小鼠模型中，Ozagrel改善退化的自發(fā)運(yùn)動(dòng)活性和運(yùn)動(dòng)協(xié)調(diào)梗阻。在貓?bào)w內(nèi)，Ozagrel抑制腦缺血再灌注SHR模型中阻塞再灌注誘導(dǎo)的腦組織比重下降，并且在大腦中動(dòng)脈閉塞再灌注后，恢復(fù)缺血后腦皮層PO(2)的減少。Ozagrel也會(huì)增加腦缺血再灌注后腦組織中6-keto-PGF(1alpha)，一種前列腺素I(2) (PGI(2))代謝物的水平，而PGI(2)給藥提高有意識的腦缺血再灌注小鼠模型中降低的自發(fā)運(yùn)動(dòng)活性。 在豚鼠體內(nèi)，Ozagrel在注射油酸前30分鐘靜脈給藥防止Pao(2)降低和肺血管高滲透性。在豚鼠體內(nèi)，Ozagrel也會(huì)防止乳酸脫氫酶活性，肺細(xì)胞損傷的量度，TXB(2)，和支氣管肺泡灌洗液中其與6-酮前列腺素F(1α)的比重的增加。
