Asciminib (ABL001)是一種有效的、選擇性的ABL1變構(gòu)抑制劑，Kd值為0.5-0.8?nM，與ABL1的十四?？诖Y(jié)合。

Target	Value
Abl1 (Cell-free assay)	0.45 nM

ABL001是一種有效的、選擇性的BCR-ABL抑制劑，對多數(shù)突變型都具有活性，如T315I。ABL001與ABL1的調(diào)節(jié)位點(diǎn)的結(jié)合，在野生型ABL中，這一位點(diǎn)通常是被一個(gè)肉豆蔻酰基團(tuán)所占據(jù)。ABL001通過不同于其他靶向催化位點(diǎn)的抑制劑機(jī)理抑制了ABL激酶活性。它與BCR-ABL激酶區(qū)域的口袋結(jié)合，正常狀態(tài)下，這一區(qū)域?yàn)锳BL1的十八烷基化N端所占，一旦與BCR結(jié)合，作用于ABL1自我調(diào)節(jié)功能的十八烷基化N端丟失。ABL001通過結(jié)合這一空白位點(diǎn)，模擬了十八烷基化N端的作用，從而恢復(fù)了激酶活性的負(fù)向調(diào)控功能。濃度為1-10 nM的ABL001可選擇性地抑制CML和Ph+ ALL細(xì)胞的生長；而即使在濃度高達(dá)1000倍以上時(shí)，BCR-ABL-陰性細(xì)胞不受ABL001的影響。ABL001與ABL的肉豆蔻?？诖Y(jié)合的離解常數(shù)Kd為0.5-0.8 nM，誘導(dǎo)失活的C端螺旋構(gòu)象。ABL001對所檢測的60多種激酶沒有活性，其中包括SRC；同時(shí)對G蛋白偶聯(lián)受體、離子通道、核受體和轉(zhuǎn)運(yùn)體也沒有活性。因此ABL001具有高選擇性。

在KCL-22小鼠移植瘤模型中，ABL001具有有效的抗腫瘤活性，能夠引起完全的腫瘤消退，并與pSTAT5抑制效果呈濃度依賴性關(guān)系。ABL001具有中等的口服吸收度、體內(nèi)體積分布和半衰期。它作為單藥進(jìn)行給藥時(shí)，能夠誘導(dǎo)臨床的抗腫瘤活性，在既往多次化療的CML（慢性髓細(xì)胞性白血病）患者中耐受良好。至于其藥代動力學(xué)、藥效學(xué)，在小鼠、大鼠和狗中單次靜脈注射1mg/kg, 2mg/kg和1mg/kg的ABL001，血漿清除率（CL）分別為12, 16和6 mL/min/kg。在小鼠和狗中，單次靜脈注射1 mg/kg ABL001，T _1/2term 分別為1.1和3.7小時(shí)。在大鼠中，單次靜脈注射2 mg/kg，T _1/2term 為2.7小時(shí)。對小鼠和大鼠口服以30 mg/kg ABL001后，其口服生物利用度分別為35%和27%；而在狗中，口服以15 mg/kg ABL001，口服生物利用度為111%。