| 性狀 |
(+)-構(gòu)型：從乙酸乙酯結(jié)晶，熔點(diǎn)102-104℃。[α]D23+27.6°(C=1.07，95%乙醇)。
(-)-構(gòu)型：從乙酸乙酯結(jié)晶，熔點(diǎn)102～104℃。[α]D23-27.1。(C=1.04，95%乙醇)。
鹽酸文拉法辛(Venlafaxine Hydrochloride)：C17H27NO2?HCl。[99300-78-4]。
從甲醇-乙酸乙酯得白色或類白色結(jié)晶性固體，熔點(diǎn)215～217℃。溶解度(mg/m1)：水572。分配系數(shù)(辛醇/水)：0.43。
(+)-構(gòu)型鹽酸鹽：從甲醇-乙醚結(jié)晶，熔點(diǎn)240～240.5℃，[α] D20-4.7°(C=0.945，乙醇)。
(-)-構(gòu)型鹽酸鹽：從甲醇-乙醚結(jié)晶，熔點(diǎn)240～240.5C。[α]D23+4.6°(C=1.0，乙醇)。 |
| 所屬類別 |
| 藥物: 中樞神經(jīng)系統(tǒng)用藥: 精神病治療藥 |
| 用途與作用 |
| 能同時(shí)抑制5-羥色胺和去甲腎上腺素的回收。用于抗抑郁。 |
| 合成工藝與制法 |
對(duì)甲氧基苯乙腈(100g，0.66mo1)溶于250ml四氫呋喃中，在氮?dú)獗Ｗo(hù)和-700℃下，加入丁基鋰的己烷溶液(410ml，0.66mo1)。加畢，攪拌30min后，再加入環(huán)己酮(70ml，0.7mo1)。然后在-65℃攪拌2h。將反應(yīng)液傾入含有300g冰的200ml飽和氯化銨水溶液，再加入500ml水。過濾收集析出的沉淀，用水和乙醚洗。從濾液中還可得到第二組分的產(chǎn)物：總計(jì)得135g 1-[氰基(4-甲氧苯基)甲基]環(huán)己醇(I)，收率82.9%，熔點(diǎn)123-126℃。
化合物(I)(12g，0.05mo1)溶于氨-乙醇混合液(250ml，2：8體積比)中，加入5%銠-氧化鋁(2.8g)，進(jìn)行催化氫化。當(dāng)反應(yīng)進(jìn)行完畢后，過濾除去催化劑，并用乙醇洗。洗液和濾液合并，濃縮至剩油狀物(12g)，該油狀物即為1-[2-氨基-1-(4-甲氧基苯基)乙基]環(huán)己醇(Ⅱ)，可直接用于下步反應(yīng)。化合物(Ⅱ)的提純可如下進(jìn)行：將上述油狀物溶于100rnl甲苯，用氯化氫的異丙醇溶液酸化至Ph值2，并用400ml乙醚稀釋，使化合物(Ⅱ)的鹽酸鹽作為結(jié)晶狀的固體析出，收集得9g，收率57%，熔點(diǎn)168～172℃。
化合物(Ⅱ)(12g)、33%甲醛水溶液(12.5m1)、88%甲酸(16.5m1)和水(115m1)一起攪拌過夜。將反應(yīng)液濃縮至30ml，然后加入200ml水，用濃鹽酸調(diào)至Ph值2，用乙酸乙酯提取以移去粉紅色的雜質(zhì)。提取后的水溶液用50%氫氧化鈉溶液堿化，然后用乙酸乙酯提取。提取液用飽和鹽水洗，無(wú)水硫酸鎂干燥，過濾，濃縮。剩余物溶入700ml乙酸乙酯，加入氯化氫的異丙醇溶液，收集得10.8g鹽酸文拉法辛，收率80%，熔點(diǎn)207～208℃，TLC Rf=0.83(環(huán)己烷-乙酸乙酯-乙醇-濃氨水1：1：0.5：0.05體積比)。用甲醇-乙酸乙酯重結(jié)晶，可得到很純的樣品，熔點(diǎn)215～217℃?？偸章蕿?4%。$S001$S
光學(xué)異構(gòu)體的分離。
(+)-構(gòu)型的分離。將消旋的文拉法辛(61.8g，0.223mo1)溶于450ml乙酸乙酯中，加入二(對(duì)甲苯基)-L-酒石酸單水合物(43g，0.11mo1)在320ml乙酸乙酯中的溶液，然后在室溫下放置過夜。過濾析出的二(對(duì)甲苯基)-L-酒石酸鹽，干燥，用乙酸乙酯和甲醇的混合液(6：5體積比)重結(jié)晶3次，得到44.3g白色的結(jié)晶，熔點(diǎn)126～128℃，[α]D23-56.1°(C=0.99，乙醇)。將該鹽加到2mol/L氫氧化鈉溶液中，游離出的堿用乙酸乙酯提取。提取液用鹽水洗，無(wú)水硫酸鎂干燥，蒸發(fā)至結(jié)晶析出，得25.6g(+)-文拉法辛，熔點(diǎn)102～104℃。[α]D20+27.6°(C=1.07，95%乙醇)。23.2g(+)-文拉法辛溶于500ml乙醚，加入25ml 4.5mol/L，氯化氫的異丙醇溶液。過濾析出的沉淀，用100ml甲醇和500m1乙醚重結(jié)晶，得23.7g(+)-鹽酸文拉法辛，收率68%，熔點(diǎn)240～240.5℃，[α]D23-4.7。(C=0.945，乙醇)。(-)-構(gòu)型的分離。在(+)-構(gòu)型的分離中的濾液中，含(-)-文拉法辛，用lmol/L氫氧化鈉處理后，再用鹽水洗，無(wú)水硫酸鎂干燥，濃縮至干(30.4g，0.11mo1)。將該固體溶于225ml乙酸乙酯中，加入二(對(duì)甲苯基)-D-酒石酸單水合物(22.24g，55mmo1)，在室溫下放置3h。過濾收集析出的結(jié)晶性沉淀，用甲醇-乙酸乙酯重結(jié)晶2次，得到44.4g(-)-文拉法辛的二(對(duì)甲苯基)-D-酒石酸鹽，熔點(diǎn)124--126℃，[α]D23+55.70°(C=0.97，乙醇)。該鹽用2mol/L氫氧化鈉處理后，得(-)-文拉法辛，熔點(diǎn)102～104℃，[α] D23-27.1°(C=1.04，95%乙醇)。(-)-文拉法辛溶于乙醚，用4.5mol/L氯化氫的異丙醇溶液處理，得19.4g(-)-鹽酸文拉法辛，熔點(diǎn)240—240.5℃，[α] D23+4.6°(C=1.0，乙醇)。 |