背景及概述^[1-2]

疥瘡是由蚧螨寄生于人體表皮層所引起的一種慢性傳染性皮膚病，有局部流行趨勢，近年來患病人數(shù)逐年增加，因此早發(fā)現(xiàn)、早診斷、早治療對于該病的診治起到了關(guān)鍵作用。對于該病的治療目的是殺蟲、止癢、治療并發(fā)癥，爭取達(dá)到短期治愈。硫與皮膚組織接觸后，產(chǎn)生硫化氫、五硫磺酸，產(chǎn)生殺滅真菌、細(xì)菌、疥蟲以及軟化表皮的作用，所以硫軟膏作為治療疥瘡要藥成為首選。在本例A組病人中副反應(yīng)輕微，安全性高，但是一次治愈率相對較低?？肆_米通化學(xué)成分N－乙基－N－(2－甲基苯基)－2－丁烯酰胺的順式和反式異構(gòu)體的混合物，主要作用于疥蟲的神經(jīng)系統(tǒng)，使疥蟲麻痹而死亡?？肆_米通為無色油狀液體，抗庎螨藥，收載于《中國藥典》(Ch.P)2010年版二部，為N-乙基-N-(2-甲基苯基)-2-丁烯酰胺的順式和反式異構(gòu)體的混合物，文獻(xiàn)報道市售的克羅米通均含有2%～3%的順式異構(gòu)體，因此購買不到完全的順式或者反式克羅米通的原料。各國藥典均采用HPLC外標(biāo)法測定克羅米通含量，按照其順反異構(gòu)體峰面積總和計算含量，并規(guī)定了其中順式異構(gòu)體不得過15.0%。

藥理作用^[3]

克羅米通具有局部麻醉作用，可治療各型瘙癢癥。并有特異性殺滅疥螨作用，可作用于疥螨的神經(jīng)系統(tǒng)，從而使疥螨麻痹死亡。另外，對鏈球菌和葡萄球菌的生長也有抑制作用。

適應(yīng)證^[3]

克羅米通用于治療疥瘡、皮膚瘙癢及繼發(fā)性皮膚感染。

用法用量^[3]

1.用于疥瘡時，治療前洗澡、擦干，用本品涂搽頸以下全身皮膚，特別是皺折處、手足、指趾間、腋下和腹股溝，24小時后涂第2次，再隔48小時后洗澡將藥物洗去，穿上干凈衣服，更換床單。配偶及家中患者應(yīng)同時治療。1周后可重復(fù)1次。

2.用于止癢時，局部涂于患處，每日3次。

3.化膿性皮膚病，將患處用浸有本品的敷料覆蓋。

不良反應(yīng)^[3]

克羅米通可引起接觸性皮炎，偶見過敏反應(yīng)。

禁忌^[3]

1.對本品過敏者禁用。

2.急性炎癥性、糜爛性或滲出性皮膚損害者禁用。

注意事項^[3]

1.避免接觸眼睛和其他黏膜。

2.疥瘡治療期間不應(yīng)洗浴，在完成治療后再徹底清洗。與患者同居住的人應(yīng)一起治療。

3.不能大面積用于嬰兒及低齡兒童的皮膚。

4.FDA對本藥的妊娠安全性分級為C級。

藥物相互作用^[3]

尚不明確。

規(guī)格^[3]

乳膏劑、洗劑、霜劑：10%。

制備^[4]

1）向四頸燒瓶中加入12g甲苯和12.0g（0.139mol）巴豆酸并冷卻至-5℃至10℃。在攪拌下，在-5至15℃下滴加17.17g（0.144mol）亞硫酰氯。將混合物在-5至15℃下攪拌4小時，并以1.8至4.6ml/min的速率鼓入氮?dú)?小時。

2）通過在5至20℃下將17.91g（0.132mol）N-乙基-鄰甲苯胺和75.3g26％氫氧化鈉水溶液添加至22.34g甲苯中而制備的溶液。逐滴加入氯化錫的反應(yīng)溶液。將通過用1.8ml甲苯調(diào)節(jié)酰氯制備的容器洗滌，倒入反應(yīng)溶液中，并在5至20℃下攪拌30分鐘。反應(yīng)物質(zhì)的GC分析為N-乙基-N-（2-甲基苯基）-2-丁烯酰胺的96.7％（GC校正面積百分比），2.1％的氯化氫加合物，0.01％的水加合物是的。該反應(yīng)物質(zhì)（質(zhì)量為N-乙基-N-（2-甲基苯基）-2-丁烯酰胺的量為18.7重量％，甲苯為24.9重量％，NaOH為9.0重量％，水為38.6重量％，NaCl6。將144g）（包括0wt％等）裝入燒瓶中并置于氮?dú)夥罩小?/p>

2）將2.5g芐基三乙基氯化銨加入到反應(yīng)物料中，將溫度升至55℃，并在50至60℃下進(jìn)行堿處理操作6至9小時。反應(yīng)物質(zhì)為98.6％N-乙基-N-（2-甲基苯基）-2-丁烯酰胺（GC校正面積百分比），未檢測到氯化氫加合物，水加合物為0.02％。反應(yīng)后，對N-乙基-N-（2-甲基苯基）-2-丁烯酰胺進(jìn)行分液，酸洗，濃縮和蒸餾，和N-乙基-N-（2-甲基苯基）-2。-Butenamide獲得。在餾出物的GC分析中，未檢測到氯化氫加合物，并且水加合物為0.02％。在氧化鋁處理的情況下，將1.94gγ-氧化鋁加入到N-乙基-N-（2-甲基苯基）-2-丁烯酰胺中，并在40℃下攪拌3分鐘，然后過濾以獲得高純度。獲得24gN-乙基-N-（2-甲基苯基）-2-丁烯酰胺（克羅米通）。

主要參考資料

[1] 克羅米通含量測定方法的研究

[2] 克羅米通硫軟膏聯(lián)合治療疥瘡臨床觀察

[3] 新編臨床藥物學(xué)

[4] JP2006249039 Preparationofhigh-?purityN-?ethyl-?N-?(2-?methylphenyl)?-?2-?butenamide